《NSAIDs相关性肠病－张振玉》.ppt

NSAIDs小肠病变 回顾NSAIDs发展史 早在古埃及就有记载，称杨柳树的皮和叶有止痛作用； 1860年Hoffman报告人工合成乙酰水杨酸，标志着抗炎镇痛药由植物药步入了化学药； 1899年，乙酰水杨酸正式进入临床，命名阿司匹林，开始用于治疗疼痛、关节炎和发热等； 1949年，保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将他定义为NSAIDS，以区别甾类激素； 1999年特异性COX-2抑制剂问世，代表药物为罗非昔布和塞来昔布； 至今世界上已有50种以上不同的化合物投放市场。 NSAIDs的广泛应用 NSAIDs有抗炎、镇痛、散热作用广泛应用于： 骨性关节炎、风湿/类风湿等慢性关节炎治疗； 肌肉－骨骼疼痛及其他疼痛治疗； 阿司匹林有助于预防心脑血管病； 最新发现COX－2抑制剂对肿瘤的预防治疗。 根据化学结构可分为七类 水杨酸类：以阿斯匹林为代表； 吲哚类衍生物：以吲哚美辛和舒林酸为代表； 丙酸衍生物：以布洛芬、芬必得和奈普生为代表； 灭酸类：以双氯芬酸（扶他林）为代表； 唑酮类：以安乃近为代表； 昔康类：以炎痛昔康和美洛昔康为代表； 昔布类：以塞来昔布和罗非昔布为代表。根据药物对两种异构酶的选择性的不同可分类为非选择性，选择性和高选择性COX-2抑制剂。 NSAIDs相关胃肠病流行病学 约2～4％可有明显的胃肠道并发症； 1～8％开始用药后1年内，因相关PU住院； 约20％的长期用药者可出现PU； NSAIDs可增加PU并发症的发生率约4～6倍； 老年人中PU并发症和相关死亡率约25％，与NSAIDs有关 NSAIDs 所致胃肠道损害 NSAIDs-GI损害相关危险因素 与患者相关的危险因素： 高龄患者＞65岁（＞75岁者为高危）； 有消化性溃疡或上消化道并发症病史者； Hp感染； 吸烟、饮酒； 消化不良病史； 性别（男性略多于女性）。 药物相关危险因素： 所用NSAIDs副作用较明显； 所用NSAIDs剂量较高或同时应用两种NSAIDs； NSAIDs与抗凝剂同服； NSAIDs与皮质类固醇同服。 NSAIDs的用药剂量 NSAIDs溃疡发生的危险性与NSAIDs的用量有关，用量越大，发生溃疡的危险性越高； 低剂量（75～325mg/d）阿斯匹林，出血性PU的相对危险度RR： 75mg/d为2.3，150mg/d为3.1，300mg/d为3.6～3.9； 甚至30mg/d的阿斯匹林仍可导致胃肠出血。 胃肠出血和穿孔发生与 NSAIDs 剂量相关 服用NSAIDs患者的年龄与胃肠损害 60岁以上的老年患者NSAIDs相关性胃肠损害约占总数的40%； Hallas等报告每增加1岁，胃肠道并发症的危险增加4%，其原因可能是老年人多存在血管硬化、血管弹性差，影响止血；且血清蛋白、肝脏血流及肾小球滤过率降低，使NSAIDs在体内蓄积，增加毒性，干扰凝血机制。 发病机制 NSAIDs induced GI injury NSAIDs对黏膜的直接毒性作用 NSAIDs多呈弱酸性, 在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态, 自由弥散出入黏膜上皮细胞, 造成细胞渗透性增加; 在细胞内接近中性的环境中, 药物离解度增加, 形成大量的H+, 可直接产生细胞毒作用, 干扰细胞代谢, 导致细胞死亡, 破坏上皮细胞层的完整性; NSAIDs抑制前列腺素削弱防御因子 增加白细胞－内皮细胞间粘附 NSAIDs上消化道不良反应的防治方法 尽量避免这些药物； 在使用非选择性NSAIDs时尽量减少用药剂量； 选择具有较小的胃肠道反应的非选择性NSAIDs如布洛芬； 识别具有发生NSAIDs诱导的胃肠道并发症的高危人群； 使用高选择性COX-2抑制剂类药物； 同时使用胃粘膜保护性药物如制酸剂、胃粘膜保护剂及前列腺素替代物； 其他：如根治幽门螺杆菌感染。 选用新型NSAIDs药物 目前使用较多的是高选择性COX-2抑制剂； 大量的研究表明，使用高选择性COX-2抑制剂时胃肠道副反应的发生率较传统NSAIDs明显减少，患者具有良好的胃肠道耐受性； 这类药物较传统NSAIDs昂贵，在一定程度上限制了进一步广泛应用； 随着选择性COX-2抑制剂在临床应用的增多，一些作者发现其对心血管系统有一定副作用； 在选择时需权衡利弊，认真评估此类药物的优势和风险。 新型NSAIDs NO-NSAID它是在传统NSAID上偶联一个能释放一氧化氮的部分，当药物进入体内后，可立即释放出一氧化氮和NSAID，NSAIDs发挥其解热、镇痛、抗炎作用，而NO保持胃黏膜的完整性，减少NSAID对胃肠道的副反应； 双氯芬酸－米索前列醇：本药含有双氯芬酸和米索前列醇，前者有抗炎、止痛和解热作用，后者对胃和十二指肠粘膜有保护作用。 开发应用NSAIDs药物新剂型 NSAIDs的肠溶制剂、缓释制剂、控释制剂等