抗生素制药工程专业.ppt

Antibiotics β-内酰胺类 四环素类 氨基糖甙类 大环内酯类 其它类 β-Lactam Antibiotics 一、青霉素类 Penicillins Benzylpenicillin青霉素G Phenoxymethyl-penicillin青霉素V 2、Semi-synthetic Antibiotics 耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素 为寻找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等电负性原子，从而合成了一系列耐酸的青霉素。 Design principle of enzyme-resistant Penicillins 青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的β-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。 通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性，从而保护了分子中的β-内酰胺环。 4、Semi-synthetic methods for Penicillins 6-APA是半合成青霉素的主要中间体。 以Penicillin G为原料，在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进行酶解而得。 二、头孢菌素类Cephalosporins 第三代头孢菌素的侧链结构具有明显的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数β-内酰胺酶高度稳定性。 第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。 3、SAR of Cephalosporins 4、 Semi-synthetic methods for Cephalosporins Tetracycline Antibiotics Aminoglycoside  Antibiotics Aminoglycoside Antibiotics的共性 Macrolide Antibiotics Miscellaneous Antibiotics 头孢曲松Ceftriaxone 头孢他啶Ceftazidime 头孢克肟Cefixime 头孢曲松的抗菌谱和Cefotaxime相似，需注射给药。 头孢他啶对G-菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其它抗生素强。 头孢克肟对β-内酰胺酶特别稳定，可口服。 7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶稳定性。 7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。 环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）是半合成头孢菌素的关键原料。 7-ACA 7-ADCA 得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素类似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，进行半合成头孢菌素的制备和生产。 三、非经典的β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂 Nonclassical β-Lactam Antibiotics and β-Lactamase Inhibitors 1、碳青霉烯类（Carbapenems） 沙纳霉素(硫霉素）Thienamycin 抗菌谱较广，抗菌作用强，对β-内酰胺酶也有较强的抑制作用。 缺点：化学结构不稳定，且在体内易受肾脱氢肽酶的降解。 结构不稳定 亚胺培南Imipenem 为沙纳霉素的氨基上亚胺甲基取代的衍生物，化学稳定性增加，对大多数β-内酰胺酶高度稳定。 抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。 2、氧青霉素类 克拉维酸　Clavulanic Acid 第一个用于临床的β--内酰胺酶抑制剂。 单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。 临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。 3、青霉烷砜类 舒巴坦　Sulbactam 为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性比克拉维酸稍差。 与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌活性。但不太稳定，极易破坏失效。 4、单环β-内酰胺类 氨曲南Aztreonam 对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小；对各种β-内酰胺酶稳定；耐受性好，副作用发生机会少。 未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。