非镇静性抗组胺药主要类型terfenadine.ppt

药 物 化 学 Medicinal Chemistry 孟 歌 Email: mengge@ Tel: 86-029801 (o) Mobile:(c) /web/mengge Office: Pharmaceutical building 317 第八章 抗过敏药 Chapter 8 Anti-allergic Drugs Main contents 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药 结构类型 代表药物： 盐酸苯海拉明 马来酸氯苯那敏 盐酸赛庚啶 阿司咪唑 各种过敏介质与抗过敏药 历史背景 19世纪末，多种传染性疾病在欧洲大陆肆虐横行，当时无有效治疗药物。 血清疗法使白喉等重大疾病死亡率大大下降，并使白喉最终绝迹。 经血清疗法治疗，许多人获救，但有人出现严重反应，该现象引起广泛关注。 过敏反应的提出 1906年奥地利医师克莱门斯?冯?皮尔凯(Clemens von Pirquet) 将这一现象称为Allergy，希腊文中，All意为不同， allos意为变化, ergon 意为反应，allergy意为“变化了的反应”，旧译为变态反应，当时并未涉及免疫学机制，现译为过敏反应。 过敏认识的飞跃 二十世纪初，大量实验证明：组胺与过敏有密切关系，组胺是过敏反应中最重要化学介质，这是人类对过敏发病机制认识史上第一次飞越。 Histidine versus Histamine 组胺酸脱羧而成组胺，咪唑乙胺，氨乙基咪唑。 组胺是体内一种化学传导活性胺物质，可影响许多细胞反应，包括过敏，发炎反应，胃酸分泌等，也可影响脑部神经传导，会造成嗜睡效果。 组胺的生物代谢过程 组胺引发的过敏反应及其症状 Releasing of Histamine 组胺受体：四个亚型 H1：引起肠道，子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，可导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。 H2：引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡形成有关。 H3：不仅参与调节脑内组胺的释放、合成与代谢，还能调节其它多种神经递质的释放与代谢。它与中枢神经系统的诸多神经行为功能有密切关系。因此组胺H3受体拮抗刺的新药开发有望用于临床治疗精神行为紊乱型疾病如老年性痴呆、帕金森氏综合征等。 H4：中枢神经系统和外周组织中发现。 Histamine Receptor Antagonists 过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与组胺有关。 组胺受体拮抗剂 Histamine receptor antagonists 经典讲授内容 一、H1 受体拮抗剂的分类 化学结构：具有类似组胺的药效团结构： Try to find the similarity betweetn these structures! Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环， X为C，N，O等电子等排体， 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环, X与N 之间常见2个C原子。 H1受体拮抗剂化学结构类型 乙二胺类（X=N） 氨基醚类（X=CHO）： Typical drugs：Diphenhydramine Hydrochloride 哌嗪类 丙胺类（X=CH） 三环类 哌啶类 ?（一）乙二胺类(X=N) ??（一）乙二胺类 乙二胺类的结构通式为： Ar’ArN(CH2)2N(CH3)2 第一个用于临床：安体根 (Antergen) 。 对安体根进行结构改造衍生出： 系列H1受体拮抗剂。 乙二胺类H1 受体拮抗剂的演变 对安体根苯环苄位吡啶环得到曲吡那敏(Tripelennamine)。 别名: 去敏灵，扑敏宁，吡乍明，苄吡二胺，Pyribenzamin 曲吡那敏苯环对位上引入甲氧基得：美吡拉敏(Mepyramine)。 乙二胺类H1 受体拮抗剂的演变 将乙二胺类两个氮原子用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物，也具有抗过敏作用。 西替利嗪(Cetirizine)：作用强而持久，且无镇静作用。 美克洛嗪（Meclizine）布克力嗪（Buclizine） 治疗晕动病。 乙二胺类H1 受体拮抗剂的演变 将乙二胺的端基N原子构成杂环，如: 安他唑啉(Antazoline) 乙二胺两个N均处于杂环中: 克利咪唑 (Clemizole) ?? (二) 氨基醚类 (X=O) 用Ar′Ar-CHO 置换乙二胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物, 如苯海拉明(Diphenhydramine)。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。 为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢