第13章节 医学遗传学肿瘤遗传学.pptVIP

第三节 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的发现 将含有一条正常染色体的细胞与肿瘤细胞融合，可抑制肿瘤。推测正常细胞内含有抑制肿瘤物质。 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)：正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用，又称抑癌基因和隐性癌基因。 视网膜母细胞瘤的RB基因 视网膜母细胞瘤是由于患者体内的抑癌基因RB基因突变所致。两个RB等位基因同时发生突变才会发病。 杂合性丢失 （Loss of heterozygosity-LOH）： 肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的一个丢失。 13q14 RB-1 遗传性视网膜母细胞瘤 野生型 突变 等位基因 生殖细胞 野生型等位基因发生体细胞丢失成为突变基因半合子 野生型等位基因发生体细胞突变成为突变基因纯合子 体细胞变化 散发性视网膜母细胞瘤 野生型等位基因发生第1次体细胞突变 野生型等位基因发生体细胞丢失成为突变基因半合子 野生型等位基因发生第2次体细胞突变成为突变基因纯合子 基因杂合性丢失(Loss of heterozygosity, LOH) 二次突变(打击)学说 Schematic of Cell Cycle E2F G1 S G2 M G0 pRB RB蛋白通过磷酸化状态调节细胞周期。 P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。 P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编码393个氨基酸，其分子量为53KD。 野生型的P53蛋白是核内一种磷酸化蛋白，作为转录因子可与特异的DNA序列结合。 P53是基因组保卫者： 一定的外界刺激如DNA损伤、应急等可引起细胞内p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，诱导细胞周期G1期阻断、诱导细胞调亡、诱导细胞分化、保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。　 “分子警察”P53基因 Cyclin D CDK4,6 Cyclin E CDK2 E2F G S G2 M G0 p16, p15 p53 p21 p27 Schematic of Cell Cycle pRB P53蛋白的显性失活机制。 今又生 重组人p53腺病毒注射液，正常人肿瘤抑制基因p53 和改构的5型腺病毒基因重组而成，肿瘤基因治疗药物。 深圳市赛百诺基因技术有限公司，彭朝晖 肿瘤转移抑制基因 能够抑制肿瘤细胞转移的抑癌基因称为肿瘤转移抑制基因(tumor metastasis suppressor gene)。 NM23H家族 一些主要的抑癌基因及其特征性肿瘤 基因 染色体定位 特征性肿瘤 蛋白产物及功能 跨膜受体类 DCC 18q21 结直肠癌 153kD，细胞粘附分子 胞质调节或结构蛋白 NF1 17q11.2 神经纤维瘤,肉瘤 327kD,Ras GTPase激活因子 NF2 22q12 神经纤维瘤 66kD，膜-骨架连接蛋白 APC 5q21 结肠、胃及胰腺癌 310kD，胞质蛋白 PTEN 10q23.3 成胶质细胞瘤 双重特异性磷酸酶活性（DSP） 细胞周期因子 p16 9p21 神经系统肿瘤 16kD，CDK4/CDK6抑制剂 p21 6p21 前列腺癌 21kD，CDK2，CDK3，CDK4，CDK6抑制剂 结构异常 染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染色体(marker chromosome)。 染色体结构异常——易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础。 最重要的特异标记染色体如：Ph染色体、14q+染色体 Ph染色体的发现及其意义 即费城1号染色体，1960年在美国费城首次发现，故命名为Ph染色体。它是存在于慢性粒细胞白血病(CML)患者血中有一个小于G组的染色体。 经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果 临床意义: 作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在 Ph 染色体； 用于预后判断—— Ph阴性CML对治疗反应差，预后不佳； 用于早期诊断—— Ph染色体先于临床症状出现。 在90%的Burkitt淋巴瘤病例中可以见到一个长臂增长的14号染色体（14q+）。这是8号染色体长臂末端的（8q24）易位到14号染色体长臂末端（14q32），形成了8q-和14q+两个异常染色体。 14q+染色体 病名 染色体异常 慢性粒细胞白血病 Burkitt淋巴瘤 急性非淋巴细胞白血病 　 慢性淋巴细胞白血病 急性淋巴细胞白血病 　 恶性淋巴瘤 小细胞肺癌 卵巢乳头状腺癌 神经母细胞瘤 脑膜瘤 Wilms瘤 睾丸癌 畸胎瘤 Ph,即t(9;22) t(8;14),t(2;8),t(8;22) +8;7q,5q或