肝移植术后预防乙型肝炎复发的研究进展-第三军医大学学报.DOCVIP

综述 肝移植术后乙型肝炎复发的防治 蒋宁 杜成友 唐涛 胡凌波 基金项目：国家临床重点专科建设资助项目（[2012]649号） 作者单位：400016 重庆医科大学附属第一医院肝胆外科 通信作者：杜成友，Email：duchengyou@126.com 据世界卫生组织报道[]，全球约有 20 亿人曾感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）（chronic hepatitis BCHB）2014年4月，中国肝移植注册网站登记肝移植26751例，其中90%以上的肝癌肝移植受者与HBV感染相关[]。早期肝移植术后由于缺乏有效的防治手段，HBV复发率高达80%[]。随着乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin,HBIG）的应用，术后乙肝复发率得到了一定的控制。但是HBIG价格昂贵，且对术前HBV DNA阳性的患者防治效果不理想。拉米夫定(lamivudine,LAM)的上市进一步将肝移植术后HBV复发率降至30%[]。LAM联合HBIG可将肝移植术后HBV复发率控制在10%以下[]。近年来有关LAM耐药的增加以及阿德福韦酯（adefovir dipivoxil,ADV）、替比夫定（telbivudine,LDT）及恩替卡韦（entecavir,ETV）等新型核苷类药物（nucleoside analogues,NAs)相继问世，更加丰富了肝移植术后防治乙肝复发的策略。 1 肝移植术后乙型肝炎复发的危险因素 肝移植术后乙型肝炎复发的危险因素主要包括以下几点： （1）术前HBV复制状态：术前血清中HBeAg阳性、HBV-DNA阳性[4]，尤其是HBV-DNA≥105IU/ml的患者[]复发危险性高。 （2）术前合并肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）[]。肝组织HBV tDNA与HBV cccDNA呈高度正相关，且均与术前HBV病毒载量有关。当血清HBV DNA低于检测水平下限时，cccDNA和tDNA仍能检测到肝内HBV复制，因而可能代替HBeAg及HBV DNA作为肝移植术后HBV复发的检测指标及抗病毒药物的应答指标[]。 由此可见，血清HBsAg由阴转阳伴或不伴有HBV DNA阳性+肝组织检测HBV cccDNA阳性，能够为临床诊断和抗病毒最佳治疗方案、治疗终点的确定提供有力支持。 3 肝移植术后乙型肝炎复发的预防 3.1术前抗病毒预防方案 术前病毒载量103IU/ml是预防术后HBV复发的重要条件[14]，因此降低术前HBV DNA水平是防治复发的第一步。国内目前常用方案为，术前口服LAM（100mg/qd）2-4周，同时监测病毒变异以早期发现LAM耐药。如果出现LAM耐药，可加用ADV或换用ETV治疗。据慢性乙肝诊疗指南，NAs初治患者可优先选择强效、高耐药基因屏障的抗病毒药物（如ETV和TDF）[]。 3.2 术中及术后早期应用HBIG抗病毒预防方案 HBIG在HBV相关性肝病肝移植后乙肝复发的预防方面具有重要作用，术中无肝期和术后7d内是HBIG发挥中和乙肝病毒作用的最佳时间[]。 目前比较认可的观点是在肝移植术中及术后早期HBIG血清抗体水平应分别保持在500IU/L及100IU/L以上[]。关于HBIG的使用方案尚无统一标准，国内外各移植中心用法各不相同，见表1： 表1 肝移植术中及术后HBIG的应用 术中无肝期 术后7天 长期治疗 1年复发率 韩国[] 10000 IU IV 10000 IU IV QD 第2-4周每周10000 IU IV 之后1年内每月10000 IU IV 以维持HBsAb≥500IU/L 1.3 % 欧洲[] 8000-10000 IU IV 1000-10000 IU IV/IM QD 随后根据检测HBsAb浓度 调整用药时间间隔及剂量 ＜10% 国内 郑树森[] 8000 IU IV 800 IU IM QD 第2-4周每周800 IU IM 之后每月800 IU IM 9.02 % 国内 沈中阳[] 4000 IU IV 2000 IU IV 第2~4周2000IU/周 第2~6个月2000 IU/月 随后根据HBsAb浓度调整 4.44% HBIG：乙肝免疫球蛋白；IV：静脉滴注；IM：肌肉注射；QD：每天1次 我们重庆医科大学附属第一医院肝脏移植中心则是采用无肝期静脉滴注HBIG 10000 IU，术后1周每天静脉滴注2000 IU，第2-4周每周肌肉注射HBIG 400IU，随后根据HBsAb水平逐渐延长用药间隔时间调整用药。 3.3 肝移植术后抗病毒预防方案 3.3.1 抗病毒药物单药治疗 目前我国上市的治疗CHB的NAs有4种，分别是LAM、ADV、LDT及