南华大学药学与生物科学学院药物毒理学课件第四章 药物对肾脏及呼吸系统毒性.pptVIP

张海超开胸验肺事件 （五）肺癌 可能机制： 1）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害； 2）活性氧引起DNA损害。 研究手段： 1）肿瘤组织的检测； 2）人支气管细胞培养。 （六）肺栓塞，肺出血，肺动脉高压。 呼吸道损伤的机制 1）沉积，直接作用 沉积部位是评估吸入物对人体危险性的一个重要指标。 代谢 解毒 活化 2）代谢 活化 解毒 代谢 正常 肺损伤 3）肺氧化性毒性机制 产生有害的活性氧自由基，导致一系列 失调且有破坏性的氧化作用。 如O3、博来霉素、百草枯对肺的毒性作 用，以及石棉纤维致癌、致纤维化作用 。 肺毒性的介质 1）转化生长因子β（TGH -β ）、肿瘤坏死因子α （ TNF-α ）——肺纤维化 2）白介素-1（IL-1）、白介素-2（IL-2）、白介素-5（IL-5）、白介素-8（IL-8）——肺上皮细胞的损害 3）前列腺素E2、白三烯 ——肺细胞内信号传导。 4）细胞表面粘附因子。 （1）博来霉素 肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭 损害结果：毛细血管内皮细胞和Ⅰ型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性Ⅱ型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚 代表性肺毒性药物 可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶 对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗 （2）环磷酰胺 抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱炎和肺纤维化 可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用 （3）吗啡 大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。 附：其它肺毒物 1.百草枯 除草剂； 肺脏蓄积作用强； 被Ⅰ型和Ⅱ型肺上皮细胞摄取、活化，通过肺氧化性毒性机制引起肺损害；急性作用呈肺水肿，慢性作用呈肺纤维化； 特征：弥散性间质和肺泡内纤维化 2.石棉、二氧化硅等工业肺毒物 引起肺损伤的气源性毒物 四、呼吸系统毒性的检查 1.呼吸功能检查 2.组织形态学检查 3.支气管肺泡灌洗液检查（BLAF) 4. 肺组织羟脯氨酸测定 5.物理学检查。 一、呼吸系统的结构和功能 肺泡和呼吸膜 二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理 吸收：微粒沉积（沉积部位和机制）；代谢；清除；蓄积 三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制 类型（急慢性）；呼吸道损伤的机制；肺毒性介质；代表性肺毒性药物（博来霉素等） 本章小结 （四）两性霉素B 一种非常有效的抗真菌药，但由于其严重的肾毒性，临床应用受到很大限制。 肾毒性主要特征：ADH抵抗性多尿、肾小管酸中毒、低钾血症和急、慢性肾功能衰竭。 （五）环孢素A 一种重要的免疫抑制剂；肾毒性是其最主要的副作用 临床表现： 1）急性可逆性肾损伤； 2）急性血管损伤； 3）慢性肾间质纤维化 （六）顺铂 抗肿瘤药 肾脏是它的排泄器官和蓄积器官 肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭、肾性镁消耗以及多尿。 （七）马兜铃酸肾病（AAN，急、慢性肾功 能不全，肾小管功能障碍） 成分：马兜铃酸AAI，AAII，AAIVa。 中药：关木通，广防己，马兜铃，天仙藤， 朱砂莲等。龙胆泄肝丸，排石颗粒，冠心苏 合胶囊 一、肾功能评价指标 GFR、RBF 二、肾脏病理生理反应 ARF、适应性和CRF 三、肾脏毒性药物 NSAIDS（3种肾毒性） 氨基糖苷类抗生素 小结 第六章 药物对呼吸系统的毒性作用 一、呼吸系统的组织结构和功能 三部分（图6-1）： 鼻咽部 呼吸道 气管-支气管部分 肺脏（包括呼吸性细支气管、 肺泡管、肺泡囊和肺泡等） 图 6-1 呼 吸 系 统 结 构 肺：主气，司呼吸;主宣发肃降；通调水道；朝百脉。主治节；在体合皮，其华在毛，在窍为鼻，在志为忧，在液为涕，与秋气相通应； 肺的主要功能是主呼吸，主一身之气。有宣发与肃降的作用。肺为水之上源，能通调水道。外合皮毛，开窍于鼻。 肺泡结构 电镜下分为： Ⅰ型细胞（扁平细胞） Ⅱ型细胞（分泌细胞） 肺泡巨噬细胞 肺泡孔 Lamber侧管 呼吸膜（图6-2） 血气屏障； 分为六层：表面活性物质、液体分子层、肺泡上皮细胞、间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮 图 6-2 呼 吸 膜 示 意 图 二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理 药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的处置过程密切相关。 （一）吸收 1.气态化学物 气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。如SO2；O3和NO2；CO和H2S 沉积部位，取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深） 吸收速度