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心衰新药进展 新的抗心衰药物研究进展北京协和医院??朱文玲据调查，美国有心衰患者500万例，每年新诊断心衰的患者超过50万。因心衰加重到急诊就诊的患者中90％需要住院治疗。因此，死亡率增加和反复住院是心衰患者的两大问题。心衰的治疗的目的是改善症状，提高生活质量以及改善预后。在急性期或失代偿期需要积极改善血液动力学，减轻和缓解症状，在稳定慢性期，从防止、延缓和逆转心肌重构的机制出发采用神经内分泌抑制剂为基础的治疗原则，应用ACE抑制剂和β受体阻滞剂作为改善预后的治疗基础。在急性心衰和失代偿心衰时，传统的药物治疗包括利尿剂、硝酸酯、硝普钠及正性肌力药洋地黄、多巴酚丁胺和米利农。硝普钠扩血管作用虽然显著，但使用不方便，需进行剂量和血压监控，有氰化物中毒的不良反应，肾功能不全时应用收到限制。多巴酚丁胺由于剂量依赖性增加心率和心律失常不良反应，临床应用受到限制。磷酸二酯酶抑制剂米力农长期应用增加死亡率，无临床应用前景。因而临床需要更多有效治疗急性心衰，改善血液动力学的药物，本文介绍近年来已进行临床试验的或已经被美国FDA批准用于心衰治疗的抗心衰新药的研究进展，包括血管扩张剂基因重组人脑利钠肽（奈西立肽），内皮素受体阻滞剂Tezosentan，血管加压素受体拮抗剂托伐普坦（Tolvaptan），新的正性肌力药钙增敏剂左西孟旦（Levosimendan），肾素抑制剂阿利吉仑 (Aliskiren)和他汀类药物。重组人脑利钠肽（rhBNP）??奈西立肽（Nesiritide）BNP是Sudoh于1988年首先在猪脑中发现的一种利钠肽，主要由心室分泌。当心室应力增加、左室肥厚或容量负荷增加时，左心室产生的内源性激素脑钠肽（BNP），具有扩张动脉、静脉和冠状动脉的特性，从而可降低心脏的前后负荷，增加心排血量（CO），而无直接的正性肌力作用。奈西立肽是基因重组人脑利钠肽或B型BNP。能有效改善急性失代偿心力衰竭患者的症状，不增加心率，不诱发心律失常。奈西立肽于2001年已在美国上市，2005年欧洲心脏病学会将其列入充血性心力衰竭的治疗指南。作用机制：利钠肽通过与利钠肽受体（NPR）结合发挥生物学作用，目前已发现三种跨膜NPR：A型（NPR-A）、B型（NPR-B）和C型（NPR-C）,NPR-A和NPR-B以环化鸟苷酸（cGMP）作为第二信使发挥生物活性。BNP主要通过与血管内皮细胞和平滑肌细胞表面的脑纳肽A型受体（NPR-A）结合产生血管扩张作用。（1）通过与血管平滑肌和内皮细胞的鸟苷酸环化酶耦联的受体结合，促进细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）增加而致平滑肌细胞的舒张，cGMP作为第二信使使动脉和静脉扩张。降低心脏前负荷。（2）重组人脑利钠肽可以拮抗心肌细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮，通过扩张肾小球的入球小动脉和抑制近曲小管对钠的重吸收，提高肾小球过滤率，增强钠的排泄，产生明显的利尿作用。（3）重组人脑利钠肽可减少肾素和醛固酮分泌，拮抗垂体后叶加压素和交感神经的升高血压和水潴留的作用，从而降低了循环容量，降低了心脏的前负荷。重组人脑钠肽通过上述作用综合型改善心脏功能，扩张外周阻力血管，消除水钠潴留，从而降低心脏前后负荷，改善心衰症状。临床试验：奈西立肽（基因重组人脑利钠肽）早期（2000年初）国外的临床试验表明，在心衰标准治疗基础上，短期静脉应用奈西立肽（2?g/kg 静脉注射，继以0.01?g/kg/min 静滴3小时），可迅速降低急性失代偿心衰患者的PCWP并持续24小时，与安慰剂和硝酸甘油比较，降低PCWP显著优于安慰剂和硝酸甘油；改善呼吸困难和全身情况显著优于安慰剂组。奈西立肽是否能降低死亡率，2004年发表FUSION I试验结果，该试验是第一个评价门诊心衰患者间断静脉滴注奈西立肽疗效的试验。为随机开放研究。入选210例慢性心衰NYHA心功能III-IV级患者。在心衰标准治疗基础上，奈西立肽每周一次，每次在静脉注射一个剂量后静脉滴注4-6 小时，治疗12周，再随诊4周，奈西立肽两种不同剂量和标准治疗进行比较，结果表明奈西立肽未引起肾功能恶化或死亡率增加。高危患者亚组应用奈西立肽后降低死亡率和减少全因住院率（P=0.034），特别是0.005μg/kg/min组，与标准治疗组比较，死亡率和住院联合终点显著下降（P=0.019）。2005年Sackner-Bernstein等的研究发现奈西立肽与安慰剂比较，30天死亡率增加；2006年Arora等的研究发现奈西立肽不增加心衰患者30天和180天死亡率；Sackner-Bernstein等发表在2005年Circulation的另一项研究发现奈西立肽治疗急性失代偿心衰患者，肾功能不全危险增加。因此，奈西立肽治疗急性失代偿心衰患者的疗效和安全性引起争论，需要大