第三章-处方前研究.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * 第二章 处方前研究(proformulation) 栾立标 Tel 第一节 概 述 一、定义： 药物制剂设计：是根据临床用药需要、药物理化和生物学性质，进行药物剂型设计和处方工艺优化的研究工作。 目的：药物制成适合于生产和临床应用的制剂产品。 安全、有效、稳定、方便、质量可控 二、制剂设计主要内容： 处方前研究 选择合适的给药途径 选择合适的剂型 选择合适的辅料和工艺 优化处方和制备工艺 三.质量源于设计(Quality by Design,QbD)-制剂设计的新理念 QbD理念：产品质量不是通过检验实现的，而是通过设计赋予的。 定义目标产品的质量特征和关键指标 系统的处方和工艺研究 确定关键原料指标和关键工艺参数范围 (design space ) 对原料和工艺流程进行在线质控 图： 基于QbD理念的制剂设计和研究方法 第二节 处方前研究 一、药物主要理化性质的测定 （一）溶解度和pKa 1. Handerson-Hasselbach公式：pKa和pH的关系 [A-] 对弱酸性药物 pH=pKa+log--------- [HA] [B] 对弱碱性药物 pH=pKa+log---------- [BH+] ●通过不同pH值时的药物溶解度的改变测定pKa值。 ●己知[HA]或[B]和pKa，预测任何pH时药物溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。 2. pKa测定：pKa值为50％的酸（或碱）被中和时的pH值。用滴定法测定。 对于在水中很难溶的药物（如有些胺类），pKa的测定可在有机溶剂（如乙醇）中进行滴定，以不同浓度的有机溶剂（如5％、10％、15％、20％）进行，将结果外推至有机溶剂为0％时，即可估算出水中的pKa值。 3.溶解度测定： （1） 平衡溶解度测定： 溶剂有水，0.9％NaCl，0.1molHCl和pH7.4的缓冲液。 （2）pH-溶解度曲线测定： 测定不同pH 值时药物的溶解度。作pH-溶解度曲线。 溶解度S＝非解离型溶解度（SHA或SB） +解离型溶解度（SA-或SBH+） 其中解离型浓度（SA-或SBH+）可用Handerson－Hasselbach公式计算。 非解离溶解度：固有溶解度 S：表观溶解度 （二）油水分配系数 油相中的药物浓度Co P＝ ______________________ 水相中的药物浓度Cw 例如辛醇／水，氯仿／水. Co,Cw:非解离型药物溶解度。 测定方法:用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和水溶液，测得平衡时V2中的浓度为C2，水相中的剩余药量M M=C1V1－C2V2 则： P=C2V2／M 在测定条件下，大多数药物都有解离，P为表观分配系数。 （三）固有溶出速率： 恒定表面法，?1.3cm片，50rpm，500ml，固有溶出速度常数（intrinsic dissolution rate constants, Kint）。 Noyes－Whitney公式： dc/dt=SD/Vh(Cs-C) 式中S小片表面积，D药物扩散系数，V溶出介质体积， h扩散层厚度，Cs饱和溶液浓度，C时间t时药物浓度。 如果Cs》C（C15%Cs），则 dc/dt=SDCs/Vh 同乘以V得： dW/dt=SDCs/h 上式中，W为溶解的药量，积分得 W＝SDCs t/h 或 W/S＝DCs t/h W/S-t直线，其斜率等于Kint。单位常用mg?cm-2