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5氮杂2’脱氧胞苷对胃肠道间质瘤细胞gist882生物学行为影响 word格式
学位论文独创性声明本人梁钢声明,所呈交的学位论文系在导师梁建芳、郑绘霞及肖虹老师指导下本人独 立完成的研究成果。文中任何引用他人的成果,均已做出明确标注或得到许可。论文内容 未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果,也不包含本人已用于其他学位申请 的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示谢意。本文如违反上述声明,愿意承担以下责任和后果:1、交回学校授予的学位证书;2、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报;3、本文按照学校规定的方式,对因不当取得学位给学校造成的名誉损害,进行公开 道歉。4、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名:日期:年月日学位论文版权使用授权书 本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山西医科 大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印 或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时,署名单位 仍然为山西医科大学。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名:日期:年月日指导教师签名:日期:年月日(本声明的版权归山西医科大学所有,未经许可,任何单位及任何个人不得擅自使用)前言胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤, 于 1983年首次作为一类具有独立病理特征的肿瘤被人们所认识[1],其发生主要与酪氨酸蛋白 激酶受体(c-kit)或血小板源性生长因子受体α (PDGFRα)基因的功能获得性突变有关[2]。GIST对传统放化疗不敏感,手术切除成为治疗的主要手段, 但术后5年生存率较低。甲 磺酸伊马替尼(Imatinib, STI57,Glivec,格列卫)是小分子酪氨酸激酶抑制剂,它能选择性地抑 制KIT、BCR-ABL和PDGFRα,结合于胞质内酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点,阻断由 ATP向蛋白质底物酪氨酸残基转移的磷酸基团,使底物酪氨酸残基不能磷酸化,引起信号传 导中断,抑制细胞增殖,恢复正常的细胞凋亡,用于治疗不可手术或术后复发GIST的效果显 著,可延长患者生存期,改善疾病预后[3,4]。尽管格列卫对GIST具有明显的疗效,但弊端也 日益凸显,主要表现在单一用药引起的原发或继发耐药,c-kit或PDGFRα阻断引起的不良 反应,以及其昂贵的价格导致临床使用的局限性等。现代肿瘤药物治疗从强调“最大耐受 剂量”已经逐渐向 “最小有效治疗”转变。越来越强调个体化和多手段治疗,靶向治疗 药物通过全身给药后往往产生严重的毒副作用,而多靶点联合用药往往可以减少单药用药 剂量,减轻毒副作用。总之,寻找GIST治疗的新途径、新策略具有深远意义。肿瘤的发生发展是多种致癌因素通过不同的途径激活原癌基因和(或)灭活抑癌基因 导致细胞增殖和凋亡比例失调所致。研究表明DNA的异常甲基化是抑癌基因转录沉默 (silencing)的重要机制之一,与肿瘤的发生发展密切相关,并已成为近年肿瘤研究领域的热 点。从分子水平来讲,DNA甲基化修饰是指CpG二核苷酸中胞嘧啶的第5位碳原子甲基化, 即胞嘧啶的第5位碳原子上加入一个甲基基团形成5-甲基胞嘧啶,负责DNA甲基化修饰的 酶为DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase,DNMTs),它催化S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethinnine,SAM)的甲基转移到DNA胞嘧啶的第5位碳原子上形成5-甲基胞嘧 啶。90%的DNA甲基化修饰发生在CpG岛(长为500—l000bp、富含CpG二核苷酸的DNA片 段),因此,CpG岛是DNA甲基化修饰的主要靶点[5]。在人类基因组中,大约50%基因的启 动子含有CpG岛,因此,约半数人类基因的表达受DNA甲基化修饰的调控[6]。DNA甲基化 在功能上与DNA突变一样可导致基因功能失活,但它又与DNA突变不同,即DNA甲基化 是可逆的,应用甲基转移酶抑制剂如5-氮杂-2’-脱氧胞苷(5-Aza-2’-deoxycytidine,5-Aza-CdR) 可逆转DNA甲基化,使因甲基化沉默的基因重新表达[7]。国内外研究证实,5-Aza-CdR可 通过逆转基因异常甲基化状态,恢复其转录活性使多种肿瘤细胞增殖活性受到抑制、诱导 肿瘤细胞凋亡,这对于肿瘤的药物治疗开辟了新的途径,并且已应用于相关疾病的临床辅助治疗。细胞凋亡是指为维持内环境稳定,由基因调控的细胞自主的有序的死亡。肿瘤的发生 与细胞凋亡失衡密切相关。Caspase9位于内源性凋亡途径上游,在其他蛋白的共同参与下 发生自我活化并激活下
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