细胞信息传递-第五章 细胞信号转导基础.pptVIP

吉非替尼（gefitinib） 商品名Iressa，易瑞沙 。主要用于晚期肺癌的治疗。 主要通过抑制EGFR受体激酶的活化，阻断Ras-Raf-MEK， PI3K-Akt两条细胞信号途径从而抑制癌细胞增殖、促进癌细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成，达到抗癌的目的。 盐酸埃克替尼（Icotinib） 我国自主研发的靶向抗癌药物，以表皮生长因子受体激酶为靶标，适应证为晚期非小细胞肺癌，已完成III期临床实验。 阿司匹林 能够抑制单核巨噬细胞中COX-2的释放和NF-?B的激活，阻断炎性细胞因子的激活。 小结 概念：信号通路，信号分子，受体，G蛋白，第二信使。。。 受体的类型及特点 G蛋白偶联受体介导的信号通路 RTK-Ras-MAPK信号通路 细胞信号转导的特点 * 受体酪氨酸激酶在没有同信号分子结合时是以单体存在的，并且没有活性；一旦有信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，两个受体的细胞内结构域的尾部相互接触，激活它们的蛋白激酶的功能，结果使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物（signaling complex）。刚刚磷酸化的酪氨酸部位立即成为细胞内信号蛋白（signaling protein）的结合位点，可能有10～20种不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途径，扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答（如细胞增殖）。 * * 受体型TPK的信息传递途径——Ras-MAPK途径 催化型受体与配体结合后，发生自身磷酸化并磷酸化接头分子-----Grb2 （growth factor receptor-bound protein 2）和SOS (一种鸟嘌呤交换因子) ， 使其活化，进而激活Ras蛋白。Ras蛋白为多种生长因子信息传递过程所共有。 活化的Ras蛋白可进一步激活有丝分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK)系统，发挥生理活性。 受体型 TPK活化后还可通过激活腺苷酸环化酶、多种磷脂酶（如PI-PLC、磷脂酶A和鞘磷脂酶）等发挥调控基因表达的作用。 * Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因ras编码而得名（在细胞增殖中起重要作用，约30%人类肿瘤细胞中含有突变的ras癌基因）。 它的活性与其结合GTP 或GDP有关。Ras结合GDP时没有活性，但RTK结合配体自身磷酸化后，结合了胞内的接头蛋白Grb-2，Grb-2接下来活化SOS，活化的SOS可促进GDP从Ras脱落，使Ras变成GTP结合状态而活化。 Ras蛋白的分子量为21kD，故又名p21蛋白。因其分子量小于与七个跨膜螺旋受体偶联的G蛋白，也被称作为小G蛋白。 * 活化的Ras瞬时结合并刺激丝/苏氨酸蛋白激酶家族，从而触发丝裂原蛋白激酶级联反应。 MAPK系统：有丝分裂原激活蛋白激酶系统，包括： MAPK（有丝分裂原活化蛋白激酶，mitogen activated protein kinase MAPK） MAPKK（MAPK 激酶） MAPKKK（MAPKK激酶） MAPKK 是Tyr和Ser/Thr双功能激酶 MAPK是Ser/Thr激酶 * MAPK是高度保守的蛋白激酶家族，在哺乳动物细胞中已发现: MAPKKK 14 种 MAPKK 7 种 MAPK 13种 哺乳动物细胞的MAPK家族中重要的有ERK(extracellular regulated kinase)家族、p38MAPK家族和JNK/SAPK(c-jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase)家族。 * * Ras蛋白 受体二聚体化 生长因子 膜受体 受体的TPK活化 调控基因表达 MAPKK MAPK MAPKKK * 受体二聚化 * P P P P P P 细胞外信号EGF,PDGF等 Grb2 SOS Grb2 SOS P P Ras GDP Ras GTP MAPKKK MAPKKK P MAPKK MAPKK P MAPK MAPK P 反式作用因子 反式作用因子 P 激活转录 …….. * * Key components of the MAPK/ERK pathway. P represents phosphate, which communicates the signal. Top, epidermal growth factor (EGF) binds to the EGF receptor (EGFR) in the