数据完整性和可靠性（二）：什么是“第三方”？.docVIP

数据完整性和可靠性（二）：什么是“第三方”？ FDA有关数据完整性的警告信里面，讨论整改措施的时候，经常提到一个角色，“第三方（third party）”或者“数据完整性顾问（data integrity consultant）”。那么这个“第三方”是做什么的呢？ 第三方存在的意义 我们首先要理解，在法理上，FDA是如何用数据完整性问题，弹劾企业的质量体系的。 有效的证据应当来自诚实可信的证人。一旦证人的诚实可信被质疑甚至推翻，这个证人再说什么话都没有用了（这也是美国很多律师电影、电视剧里面的桥段）。这个时候，我们需要诚实可信的另外一个证人来给这个证人作证，重新建立证人的可信度。这个另外一个证人，就是“第三方“。 第三方的主要任务 FDA在警告信中，对第三方的工作提出了他们的期望。大家可以去看警告信，这里不再赘述。下面我从实际项目执行的角度，描述第三方到底有什么任务。 任务一，企业目前是否已经建立确保数据完整性的机制？包括质量系统，以及计算机系统。 任务二，企业数据完整性问题，根本原因是什么？如何整改？整改是否有效？ 任务三，过去的数据完整性问题，对于已销售批次的质量、验证数据和申报文件，有什么影响？ 这三个任务的关联性是：首先任务一要达到一个可接受的中间状态，然后才能有效地进行任务二和任务三。因为第三方的评价，需要建立在可靠证据的基础上，这些可靠证据的获取，依赖于任务一的中间状态。 但同时，只有任务二完成后，才有可能最后完成任务一。因为任务一只是建立了一个数据完整性的监测和报警系统。如果任务二不解决，这个系统只会不断报警，并不能改善质量体系的坚固性。 任务二对于根本原因的定义，是决定任务三执行方式的重要因素。 QC方法不适当，是一个尤其突出的问题，有时甚至药典方法都是错的。在这种情况下，先要解决方法问题，然后才可能产生可靠证据。 人员培训不足、管理水平低下，也是严重的问题。人员数量可能是够的，但是人员质量达不到要求；企业没有及时引入足够和适当的资源（例如咨询员）来解决这个问题。 管理层的问题，则是决策过程缺乏“外脑”的参与，对企业内部风险的麻痹，和对外部环境变化缺乏敏感性。 从我们执行过的项目看，数据完整性问题的根本原因，都是在企业运营上面，同时企业在QC和QA的投入不足、QA和QC的权力不足。每一个数据完整性整改项目，最后都导致企业运营方式甚至企业文化的变化。 对于任务三，需要明确的一点是，第三方只能评估产品质量是否受到影响（通常是重新确认方法后，检测留样），不能确认过去的记录哪些是可靠的，哪些是不可靠的。企业自己都不知道哪些记录是可靠的，第三方怎么分得清？ 至于检测多少批次的留样，取决于批次数量、第三方从过去可以获得多少可靠的证据、对证据进行数据处理的结果、以及任务二对于根本原因的定义。实在棘手的，可以把决定权交给第三方团队里的律师。律师可能不懂统计学，但是他们知道FDA会接受什么证据。 整改过程中，可能需要保持与FDA的沟通。这时候律师也是非常重要的。因此项目团队除了任务一、二、三所需的专题专家、项目管理人员以外，还应当有熟悉FDA事务的律师。他们比任何人都贵，不过关键时刻确实有用。 Batch Certification 在数据完整性整改期间，企业如果还想继续向美国销售产品，可以与FDA商议，采取第三方批放行的制度，叫做Batch Certification。即每一批放行到美国的产品，除了工厂自己的放行制度外，都由第三方审核生产和检测记录，并签名认证。这构成项目的任务四。 简单地说，就是雇佣行业里面最聪明（也很贵）的一批人，做最基本的工作（审记录）。通常企业只有在非常昂贵的产品、或者有法律责任的产品（不供货就要支付高额赔偿）、或者美国市场短缺的产品，才会申请使用Batch Certification的方式，保证不断货。 任务的平衡 聘请第三方是相当昂贵的。你可以算一下，项目的成员数量，乘上他们的工作小时和小时工资，然后还要加上税费和差旅费。中国、印度企业受不了，美国企业也受不了。不止一个企业老板说：“这是罚金”。 在我看来，任务一和任务二的钱，不论企业是否被检查员抓住，都是要花的；因为现在法规环境已经变了，你不改变，下一个就是你。 任务三和任务四，确实有点冤。你有听说过哪个企业聘请第三方之后，在审核历史数据的过程中，发现批次不合格、并发起召回的吗？但这两个任务却是FDA最关注的部分，很大程度是为了“程序正义”而存在的。 不少接受到警告信或者进口禁制令的公司，都是业内很有声誉的公司。他们可能在企业运营和数据完整性方面没有做好，但是还是有商业道德的，产品质量通常没有问题。这无法用“程序正义”解释，但却是事实。如果用“事实正义”的角度，他们不应当受到如此严重的惩罚。 我认为法规当局以后的判断，会趋向于“程序正义