was(湿疹伴血小板减少的免疫缺陷综合征)发病机制.docx

临床表现典型病例具有血小板减少、湿疹、反复感染表现，但仅有约25％的病例同时具有三联征表现。1．1 血小板减少和出血超过80％的WAS和XLT患儿有出血表现。包括血便、瘀斑瘀点、咯血和血尿等出血倾向。重者可出现威胁生命的消化道大出血、颅内出血。血小板减少伴血小板体积减小是该病持续、显著的特点。造成血小板减少的原因尚不清楚。推、狈9脾脏对血小板的破坏(非免疫介导)是主要原因，有证据显示脾切除术能使血小板数量增加、体积增大∞1。此外，wAs患者血小板表面磷脂酰丝氨酸表达增加，导致血小板易被脾脏的巨噬细胞清除。血小板生成障碍也可能是原因之一。1．2湿疹约80％的wAs患儿可出现典型的异位性湿疹，其范围和严重程度差异很大。引起湿疹的原因尚不清楚。推测可能与IgE升高和Thl／Th2失衡有关’4。。1．3 感染由于广泛的免疫功能缺陷，wAS患儿易感染各种病原，包括单纯疱疹病毒、肺炎链球菌、真菌等。由于wAsp仅表达于造血细胞，是肌动蛋白多聚化和细胞骨架重塑的关键分子。wAs基因突变导致各种免疫细胞的迁移、细胞骨架重塑，免疫突触形成及细胞效应的发挥异常，导致包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核／巨噬细胞、树突状细胞(Dc)和粒细胞功能缺陷。1．4 自身免疫性疾病wAs患儿常发生自身免疫性疾病，在美国和欧洲人群可高达40％～72％口。。以自身免疫性溶血性贫血、血管炎、关节炎和肾脏疾病最常见。其次包括炎症性肠病、中性粒细胞减少症和血小板减少性紫癜。发生自身免疫性疾病是预后不良的高危因素。到目前为止，wAs相关的自身免疫性疾病的致病机制尚不清楚。推测可能与抗原的不完全清除和自身抗原的耐受缺陷有关。6‘7o。近来，多个研究小组在wAs患者中发现Tregs(CD4+cD。，+FOxP3+)细胞的功能异常，可能与自身免疫性疾病的发生有关博‘1?。2 WASp的结构和突变WAsp是一种由502个氨基酸组成的，造血系统特异的细胞内信号传导分子，负责将胞膜信号传导至细胞核内，影响细胞骨架及免疫突触形成。wAsp由5个功能区构成：Pleckstrin同源区位于wAsp的N端，在与细胞膜结合和其他蛋白质或脂质相互作用时蛋白质问的排列过程中起重要作用；其后排列的是Ena／VAsP同源1区(EVHl)、GTP酶结合区(GBD)、脯氨酸富集区和c端的verprolin同源酸性中央区(VcA)。EVHl区与wASp相互作用蛋白(WIP)的脯氨酸富集区相互作用。在失活状态下，GBD区与VcA区结合形成发夹状结构，抑制肌动蛋白相关蛋白(Arp2／3)复合物活化及肌动蛋白多聚化。wIP和EVHl区的结合也能起到稳定作用。多种信号可以活化wAsp，解除自体抑制，包括GTP酶结合的cdc42(活化状态的cdc42)与GBD区的cRIB主序结合，wAsp酪氨酸291位点(Y291)的磷酸化及含有src同源3(sH3)结构域的蛋白(如Nck，Btk)与脯氨酸富集区结合，通过酪氨酸磷酸化直接激活wAsp。wASp活化后，wAsp的发夹结构打开，Arp2／3复合物与VcA区结合，促进肌动蛋白的多聚化和细胞骨架重塑。目前已报道300多种WAs基因突变，分布于整个wAS基因，较集中于第l一4外显子与外显子7和10H?。现已明确6个wAs基因的突变热点，约占所有突变的25％，包括3个剪接位点突变及编码区的3个点突变¨“。wAsp的表达与wAs的临床表型关系密切。发生于第1—3外显子的错义突变多为wAsp阳性，常为xLT表型。而淋巴细胞不表达wAsp或表达截短型wAsp常是典型wAs。wAsp阴性者更容易发生自身免疫性疾病，往往预后较差。近年发现3个位于GBD区的错义突变(L270P，S272P，1294T)导致xLNo“。推测上述突变影响VcA区与cRIB结合，wAsp的自身抑制解除，导致活化型wAsp增多，诱发粒细胞过度凋亡而产生特殊疾病类型。部分wAs患者在病初无表达wAsp的细胞，在病程中却有部分细胞可表达wAsp，形成嵌合现象，临床症状得到极大改善，称为回复突变。包括真正的回复突变和第2位点突变。wAs发生回复突变的概率明显高于其他原发性免疫缺陷病，但具体机制尚不清楚，可能与wAsp影响染色体稳定性有关。由于回复正常的细胞具有生长优势，理论上有利于病情好转，但事实上回复突变对临床表型的影响很难预测，大部分仍最终死于恶性肿瘤。目前回复突变的机制尚不清楚。作者所在研究团队近年确诊2例发生回复突变的wAs患儿，并对回复突变的机制也进行了深入的探讨。提出了wAsp发生回复突变的细胞发育水平、回复突变的遗传稳定性及回复突变细胞在体内的生长优势才是决定免疫／造血功能恢复和病情发展最为关键的因素的假设。在对发生回复突变的wAs患儿的动态随访中发现了回复突变细胞的生长优势。3免疫细胞功能缺陷正常的免疫功