药理学——第十五章镇静催眠药 课件.ppt

第十五章 镇静催眠药;概述;分类： 苯二氮卓类(benzodiazepines,BDZs)，代表药为地西泮 巴比妥类(barbiturates)，如异戊巴比妥 非苯二氮卓类 如丁螺环酮、佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦 其他：如水合氯醛;生理性睡眠，分为2个时相 快动眼睡眠(rapid-eye movement sleep, REMS)，眼动活跃、多梦、呼吸和心率快、血压波动、骨骼肌极松弛，与智力发育、学习记忆等有关 非快动眼睡眠(non-rapid-eye movement sleep, NREMS)，分为1、2(浅睡眠)、3、4(深睡眠)期，3、4期又合称为慢波睡眠(slow wave sleep, SWS)，与大脑皮层休息、躯体生长发育、消耗物质的补充有关，夜惊或梦游症发生于SWS REMS和NREMS交替出现叫一个睡眠周期(4-5个睡眠周期/夜) 药物性睡眠，缩短REMS时相和/或深睡眠，主要延长浅睡眠，停药后REMS时相反跳性延长，产生多梦、焦虑等；佐匹克隆相对延长深睡眠，少或不影响REMS;第一节 苯二氮卓类;地西泮(diazepam) 又称安定(valium);2. 镇静催眠 作用特点 镇静作用温和 镇静催眠作用明显：缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，提高觉醒阈，减少觉醒次数 对REMS影响较小，主要延长NREMS的第2期，催眠作用较近似生理性睡眠 安全、无肝药酶诱导作用、REMS“反跳”现象轻、嗜睡及运动失调等较轻 用途 各类失眠 减少夜惊和梦游症 (因使NREMS的第3、4期缩短);3. 抗惊厥、抗癫痫 作用 地西泮、三唑仑：抗惊厥作用明显 用途 辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒性惊厥 癫痫持续状态：首选地西泮静脉注射 其它类型的癫痫：硝西泮和氯硝西泮的疗效较好;4. 中枢性肌肉松弛 作用 对动物去大脑僵直有肌肉松弛作用，对人类大脑损伤所致肌肉僵直有缓解作用 地西泮静脉给药时作用明显，氯硝西泮作用最明显 机制 小剂量抑制脑干网状结构下行系统对脊髓?神经元的易化作用 较大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制→抑制多突触反射 用途 用于大脑麻痹、脑血管意外或脊髓损伤引起的肌肉僵直 缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛;5.其他 作用 较大剂量引起暂时性记忆缺失 较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒 较大剂量可降低血压、减慢心率 用途 麻醉前、心脏电击复律、内镜检查前给药 多用地西泮静注;作用机制 GABAA受体是氯离子通道的门控受体，其β亚单位上有GABA结合位点，GABA与之结合时，Cl-通道开放，Cl-内流，使神经细胞超极化，产生突触后抑制效应(与G蛋白偶联) 在?亚单位上有苯二氮卓结合位点，苯二氮卓与之结合后，导致受体蛋白构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，使Cl-通道开放频率增加，更多C1-内流 增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应 BDZs发挥作用必须依赖于GABA的释放;GABAA受体及药物作用部位;体内过程 口服吸收迅速而完全，Tmax 0.5-1.5h，三唑仑吸收最快，奥沙西泮和氯氮卓口服吸收较慢；肌注吸收慢而不规则；静注可快速显效 血浆蛋白结合率高，地西泮达99％，但与其它高血浆蛋白结合率药之间并无明显相互影响；脂溶性很高，静注后迅速透过血脑屏障，随后再分布脂肪组织并蓄积 通过肝药酶进行生物转化(N位去甲基)，易受肝功能、年龄和同时饮酒的影响；多数代谢物的活性与母体药物相似，tl/2更长，如氟西泮的血浆t1/2 2～3h，而N-去烷基氟西泮的血浆tl/2在50h以上，活性代谢物在体内蓄积；结构中含羟基或7位上有硝基者，受其他因素影响 与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出;;不良反应 BZs毒性较小，安全范围较大，过量致死者很少 治疗量连续用药可见头昏、嗜睡、乏力等，大剂量偶致共济失调，过量可致谵妄、昏迷和呼吸抑制，静注可抑制心血管 长期(数周～数月)应用可产生依赖性，突然停药时出现戒断症状(失眠、焦虑、激动、震颤、惊厥)，但较巴比妥类的发生迟而轻 禁忌症和注意事项 可透过胎盘屏障和随乳汁分泌，孕妇和哺乳妇女忌用 同用吗啡、乙醇等可增强其毒性;。 氯硝西泮（clonazepam) 抗癫痫作用最强的药物之一，对各型癫痫均有效，对小发作和肌阵挛发作疗效最佳 艾司唑仑（estazolam) 催眠作用强，毒副作用较小 用于各型失眠、麻醉前给药和焦虑;咪达唑仑(midazolam) 用于催眠，睡眠质量高，醒后无宿醉现象 术前30min内肌注给药 诱导麻醉，需静注 三唑仑（triazolam) 优点是速效、强效、极少蓄积 镇静催眠作用显著，用于各类失眠 不良反应主要是嗜睡;作用及其机制 苯二氮卓结合位点的拮抗药 竞争性拮抗苯二氮卓类衍生物与GABAA受体上特异性位点结合