2018年北京科学技术奖推荐公示内容公告栏项目名称遗传.DOC

2018年北京市科学技术奖推荐公示内容（公告栏） 一、项目名称 遗传变异在女性恶性肿瘤发生发展过程的分子机制及应用的研究1、北京大学第三医院,2、北京大学,3、苏州大学1、李华,2、杜权,3、周翊峰,4、梁华茂,5、易凡,6、王晓霞,7、梁子才,8、尼华,9、姜岚1.研究目的 中国女性恶性肿瘤的发病率明显上升，乳腺癌位居首位。女性特发的常见肿瘤还有宫颈癌、卵巢癌等。环境因素是肿瘤发生的始动因素，而个体遗传特征决定肿瘤易感性。遗传因素对肿瘤发生发展有重要影响。人类基因组研究表明： ① 不同个体DNA存在0.1％的差异，单核苷酸多态（SNPs）是最常见的遗传变异；非编码RNA是表观遗传学主要机制之一，广泛参与基因表达调控各个方面；② RNA干扰和基因编辑技术已被广泛用于探索基因功能和肿瘤的基因治疗，不仅能抑制基因过度表达，还有望修正已发生变异的基因序列。因此，本项目围绕着 SNP 和非编码 RNA 等遗传变异，研究它们与女性肿瘤发生发展的关系及作用机制并开展临床前研究。 2.主要科学发现点 本项目围绕着SNP和非编码RNA等遗传变异，开展了8年不间断的系统研究，取得了创新性的系列研究成果。主要发现点包括 （1）发现了一系列与女性恶性肿瘤相关的遗传变异及其作用机制。率先报道了变异的EpCAM rs1126497 C/T多态和MKK4 -1304T＞G多态与宫颈癌风险相关，前者通过蛋氨酸转变为苏氨酸增加发病风险，后者-1304G变异会增加启动子活性；EpCAM的这个位点还可能是乳腺癌的遗传修饰；hMLH1的-93A等位基因通过增加启动子转录活性影响卵巢癌易感性；FOXP3的rs2294021CT基因型可能通过破坏Treg介导的免疫耐受来增加个体对乳腺癌的易感性；IL-21功能多态（r＞T）可能是乳腺癌预后的潜在生物标志；应用负向选择技术突破技术难题，识别出与女性肿瘤相关的长非编码RNA Yiya，其过表达会加速G1期向S期转变。 （2）发现了新的针对肿瘤治疗的RNA干扰和基因编辑技术并获得一项发明专利。主要包括：阐明了siRNA的代谢途径，建立了创新性的高特异性siRNA设计策略；鉴定了对错配敏感的“核心”序列，增加了CRISPR-Cas9技术的靶向特异性。 3.成果产生的价值 上述研究结果连续发表多篇高水平论文，其中包括Hum Mutat、Molecular Therapy 和 FASEB Journal等国际权威期刊，引起了Nature Reviews Genetics（IF=40.3）和Nature Materials（IF=39.7）等国内外同行关注，授权发明专利1项；10 篇代表作总影响因子 44.1 分，SCI他引总 158 次；研究成果进一步了解遗传变异对肿瘤发生的影响机制；提供个体易感性和临床预后参考指标，实现肿瘤个体化治疗，提高治愈率；缩小肿瘤发病高危人群范围，减少政府对肿瘤防治投入；可获得良好社会和经济效益，将对我国经济建设产生不可估量的影响。 1 A non-synonymous polymorphism Thr115Met in the EpCAM gene is associated with an increased risk of breast cancer in Chinese population. Breast Cancer Res Treat 4.431 2010-08-04 吕嘉春，周翊峰姜岚，张淳，黎银燕，郁晓 姜岚，张淳，黎银燕，郁晓，郑健，邹萍 ，李玉婷，宾晓农，吕嘉春，周翊峰32 126(2)::487-95 是2 Heterozygous genetic variations of FOXP3 in Xp11.23 elevate breast cancer risk in Chinese population via skewed X-chromosome inactivation. Hum Mutat 5.122 2013-02-01 周翊峰郑健，邓杰琼，姜岚郑健，邓杰琼，姜岚，杨磊，游永鹤，胡敏 李娜，武宏春，李巍，李鸿宾，吕嘉春，周翊峰13 34(4)::619-28 是3 IL-21 gene polymorphism is associated with the prognosis of breast cancer in Chinese populations. Breast Cancer Res Treat 4.198 2013-01-04 周翊峰游永鹤，邓杰琼游永鹤，邓杰琼，郑健，胡敏，李娜，武宏春，李巍，吕嘉春，周翊峰13 37(3)::893-901; 是4 Functional polymorphism in the EpCAM gene