心血管药物缓释制剂—— 设计与应用.ppt

心血管药物缓释制剂——设计与应用 Contents 缓/控释制剂的设计 应用前景展望 Thank you! 【降压机制】 加速LDL代谢和HDL合成，降低TG 【典型药物】非诺贝特（力平之）、苯扎贝特（必降脂） 【不良反应】① 胃肠道反应:腹痛、恶心；②膈肌溶解 【应用特点】降LDL/TG，升HDL 2 苯氧酸类 【降压机制】 抑制TG分解，减少肝脏合成LDL 【典型药物】烟酸、阿西莫司（乐脂平） 【不良反应】① 面红、瘙痒；②胃肠刺激；③血糖/尿酸升高 【临床应用】消化性溃疡、糖尿病、痛风患者禁用 【临床应用】与树脂类协同，与HMG-CoA还原酶抑制剂溶解横纹肌 3 烟酸类 【降压机制】阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进其随粪便排出 【典型药物】树脂类：考来烯胺（消胆胺） 考来替泊（降胆宁） 【不良反应】① 便秘；②胃肠不适；③干扰维生素吸收 4 胆酸螯合剂 【降压机制】抑制肝内脂质及脂蛋白合成，促进胆固醇从粪便中排出 【典型药物】鱼油类：ε-脂肪酸 【不良反应】① 胃肠不适 ②易氧化，致动粥 【不良反应】降脂作用弱 5 多烯类 各类降血脂药物对血脂的影响（%） 高胆固醇血征(ⅡA)型 混合型高脂血症(ⅡB)型 2009降血脂临床用药市场份额 区 别 Concept 非恒速，一级释药 恒速，零级释药 区 别 高 低 技术要求 好 差 体内外相关性 平稳 不平稳 血药浓度 第二代 第一代 发 展 不影响 影响 胃肠道环境 控 释 缓 释 特 点 Summary 缓控释制剂的特点 体内血药浓度特征 降低给药频率 血浓平稳 降低毒副作用 减小胃肠道刺激 提高生物利用度 优 点 剂量调节的灵活性 给药方案的调节 设计要求高 生产成本高 缺 点 ? 我国心血管药口服缓控释制剂现有品种 1 2 3 硝苯地平 非洛地平 尼莫地平 尼索地平 地尔硫卓 美托洛尔 拉贝洛尔 乌拉地尔 卡维地洛 吲哒帕胺 卡托普利 硝酸甘油 单硝酸异山梨酯 维拉帕米 辛伐他汀 洛伐他汀 非诺贝特 苯扎贝特 调血脂 冠心病/心绞痛 抗高血压 32% 3% 65% 其 他 片 剂 胶囊剂 我国缓释药物剂型分布比例 25% 50% Solution 中枢神经 呼吸系统 心血管系统 解热镇痛 抗生素 电解质平衡 5% 22% 35% 27% 6% 5% 我国控缓释药品类别分布集中度 某院09年降压药用药分析 80% 第二节 缓释给药系统的设计 1 药物的理化性质 溶解度 粒径 pH值 生理状态 固体分散 2 药动学性质 考虑因素 上市品种 半衰期短（2～8h） 例外：非洛地平 硝苯地平（2h） 尼莫地平（1.7h） 卡托普利（1.9h） 辛伐他汀（1.6h） 非诺贝特 （2h） 维拉帕米 （2.8h） 单硝酸异山梨酯（4h） 3 药理学性质 小剂量/频繁给药，以维持有效治疗浓度 剂量大/给药次数少，但Cmax超出治疗窗，导致副反应 治疗指数：2～4 4 生理学性质 (A) (B) 吸收时间 吸收部位 血流状态 胃排空 相互作用 胃肠蠕动 胃肠道 pH 首过效应 食物 (C) 饮食状态 5 生产工艺可行性 1 亲水凝胶骨架片 主药 30% HPMC 30% 乳糖 40% 非洛地平 2 溶蚀性蜡质骨架片 主药 2% 硬脂酸 50% 微晶纤维素 48% 3 不溶性骨架片 主药 15% 乙基纤维素 45% 乳糖 40% 单异硝酸异山梨酯 LMLS 型 4 混合材料骨架片 HMH型 HML型 疏水性屏障层(L) 亲水凝胶层 疏水含药层 疏水凝胶层 速释含药层 LMLS 型 5 胃内滞留片 主药 30% HPMC 30% MCC 20% 十六醇 20% 美托洛尔 6 渗透泵 主药 45% 甘露醇 45% 聚环氧乙烷 10% 醋酸纤维素 75% HPC 25% 片芯 包衣 硝苯地平 口服多单元DDS——缓释微丸 空白丸芯 上药层 包衣层 普通固体制剂 多单元给药系统 C A B D 饮食状态 合理应用 缓释制剂的合理应用 剂量突释 服用次数 普缓合用 1　缓控释片目前仍属高附加值、高利润的高技术产品，受经济效益的驱使，为市场前景所诱惑。生产厂家必定形成开发热，经销商必定形成营销热，此二者是促进临床用药的主要推动力。 2　缓