第十章合成抗菌药物 课件.pptVIP

3 恶唑烷酮抗菌药物（ AntibcterialOxazolidinoneAgents） 具有新结构的合成抗菌药物。作用于细菌蛋白质合成的早期阶段，对G＋和耐药性肠球菌等有显著疗效。 代表药物如：利奈唑酮（linezolid） （S）－[N－3－（3’－氟－4’－吗啉基）苯基－2－氧代－5－恶唑烷基]甲基乙酰胺S-[N-3-(3’-Fluro-4’-morpjolino)phenly-2-oxo-5-oxazolyl] methyl acetamide. 第二节 抗结核药物Tuberculostatics 历史和分类 1 合成抗结核药： 对氨基水杨酸(Para-aminosalicylic Acid) 异烟肼（Isonizid） 乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride) 1.1对氨基水杨酸(Para-aminosalicylic Acid) 1944年，发现苯甲酸 水杨酸能促进结核杆菌呼吸。 代谢拮抗原理： 发现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸。 但由于氨基水杨酸类抗结核药物对结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等，降低了其应用价值, 已被乙胺丁醇,利福平取代, 目前仅作为二线抗结核药使用。 上世纪五十年代，研究-NH-CH=S基团化合物抗结核活性，得到氨硫脲； －以其为先导物得异烟醛缩氨硫。 氨硫脲 异烟醛缩氨硫 异烟肼 1.2 异烟肼Isonizid抗结核药物 中间体异烟肼 对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用 合成衍生物，异烟腙具有抗结核活性。 系列异烟肼抗结核药物 异烟肼的N2取代的衍生物具有抗结核活性，而N1取代衍生物则无抗结核活性。但是所有的Isoniazid衍生物其抗结核活性低于Isoniazid，可降低毒性。 异烟腙(Ftivazide ) 葡烟腙 (Glyconiazide) 丙酮酸异烟腙钙(Pyruvic Acid calcium Ftivazide) 结构与化学名 4-吡啶甲酰肼 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide 代表药物： 异烟肼Isonizid（雷米封rimifon） 理化性质 ② 易分解（异烟酸盐、异烟酰胺、及二异烟酰双肼）； ①与金属离子络合（铜、铁、锌等离子）； ③还原性（肼的结构）：被弱氧化剂（AgNO3）氧化为异烟酸。 异烟肼作用机理 异烟肼的代谢 （1）主要代谢物为N-乙酰异烟肼 异烟肼乙酰化速度因基因差异而不同，故使用剂量因按病人需要调节 。 （2）具有肝毒性－乙酰肼 药效作用 对结核杆菌有抑制杀灭的作用，结核病首选药物： 各类活动型结核病； 特别适合于结核性脑膜炎。 合成 1.3 盐酸乙胺丁醇 Ethambutolhydrochloride 结构和化学名 (2R,2R’)-(+)2,2’-(1,2-乙二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐 (2,2?-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol hydrochloride) 作用机理：影响结核杆菌细胞壁的合成。 抗结核药盐酸乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride) 分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200~500倍，药用为右旋体。对Ethambutol hydrochloride进行优化，但未能得到活性更好的衍生物。用于治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的肺结核，多与异烟肼，链霉素合用。 鉴别: NaOH溶液与CuSO4试液反应，生成深蓝色络合物。 代谢 ： 代谢为醛，进一步氧化为酸。 2 抗结核抗生素 抗结核抗生素主要有 氨基糖苷类： 链霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)； 大环内酰胺类： 利福平(Rifamycin)及半合成的利福喷丁(Rifapentine)等； 其他类抗生素： 环丝氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)等。 2.1 氨基糖苷类抗生素 链霉素抗结核药 链霉素是第一种氨基糖苷类抗生素。分子中有三个碱性中心，可以成盐，水溶性强，作为注射针剂。 所有的氨基糖苷类抗生素具有类似的药效和药代动力学性质及毒性，只有Streptomycin和极少量的卡那霉素具有抗结核活性，这表示其结构修