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* 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 验证频率 首次验证 变更后验证 周期性验证 * * * 培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求： （一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 （二）灌装数量在5000至10000支时： 1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （三）灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。 * * 灌装数量及试验可接受标准 * 培养基灌装批量 培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量 批次量 5000 瓶，全批量 批次量 5000瓶，通常5000~10000瓶 手工灌装 VS 隔离器无菌生产工艺 跨班次生产，大批量生产 * 冻干工艺 冻干：又称冷冻干燥，是将含有大量水分的物质在共晶点温度以下冻结，使水分变成固态的冰，然后在适当的真空度下，使冰直接升华为水蒸汽，再用真空系统中的冷凝器将水蒸汽冷凝，从而获得干燥制品的技术。 * * * 冻干步骤 预冻 升华干燥 解吸干燥 全压塞 半压胶塞 溶液 冻结体 水蒸气通道 干燥体 冻结体 干燥体 搁板 * 冻干步骤 预冻：将溶液中的自由水固化，赋予冻干后产品与干燥前相同的形态，防止干燥时起泡、浓缩、收缩等不可逆变化发生。 关键参数 预冻温度 预冻速率 预冻时间 * 冻干步骤 升华干燥：将完全冻结的产品置于一个密闭的真空容器中加热，冰晶升华成水蒸汽逸出，使产品脱水干燥。 关键参数 升华温度 真空度 冷凝器温度 * 冻干步骤 解吸干燥：搁板提供给药品更高的温度，使吸附水在高能量解吸逸出，从而使药品达到所规定的含水量。 关键参数 解吸温度 干燥时间 真空度 冷凝器温度 * 几个关键概念 共晶点：溶液中的全部物质凝固的温度。为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20℃。升华干燥温度也不能高于此温度。 塌陷温度：冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干 物料的崩溃温度或塌陷温度。 * 几个关键概念 冻干保护剂：为了使某些制品能成功地进行冷冻干燥，改善冻干产品的溶解性和稳定性，或使冻干产品有美观的外形，需要在制品中加入一些附加物质，这些物质就是冻干保护剂。保护剂对于冻干制品必须是化学惰性的。 冻干曲线：在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。 * 冻干引起的产品缺陷 含水量超标 装入容器的药液过多，药液层过厚； 干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少； 真空度不够，水蒸气不能顺利排出； 冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来； 冻干时间较短； 真空干燥箱的空气湿度高； 出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等 * * * 冻干引起的产品缺陷 喷瓶 预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实； 升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙喷出 外观不合格 溶液重量浓度过高或过低； 药液厚度过大； 预冻速度不合适 * * * 冻干引起的产品缺陷 污染 制品进出冻干柜过程； 冻干机清洁、灭菌不彻底； 使用的气体不清洁； 冻干机有泄漏等 * * * 关注点： 产品浓度与装量 包装材料（容器、胶塞） 冻干机装量与装载方式 冻干机的性能 冻干曲线 冻干机的清洁与灭菌 制品进出柜方式 使用气体的处理方式 * * * 参考文献 2010版药品GMP附录一“无菌药品” ,SFDA Technical Report No. 22 Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products, PDA 无菌药品的cGMP, FDA GMP Annex 1 Manufacture of sterile medicinal prod