第5章 典型化学制药工艺精品.ppt

在碱性条件下，使用羟胺的酰基衍生物，比如羟基脲，可以使收率提高到75%。 此法路线较短，收率较高，但羟基脲的价格较高，使得这条路线实用意义不是很大。 ② 以丁炔腈为原料 此法路线短，收率可以达到71%，但丁炔腈难得、价高，限制了它的应用。 ③ 以乙酰乙腈为原料 此法综合收率可以达到70%左右，但存在原料供应问题。 ④ 以乙酰丙酮酸酯为原料 丙酮酸酯可由丙酮与草酸酯缩合制得。尽管步骤较长，收率不高，但此路线仍是工业上合成3-氨基-5-甲基异噁唑的主要方法。 (2) 磺胺甲噁唑的合成 磺胺甲噁唑可由3-氨基-5-甲基异噁唑与乙酰氨基苯磺酰氯或二苯基脲磺酰氯反应再水解脱保护制得。 这两个方法收率相当，生产上都有采用。 3 3-氨基-5-甲基异噁唑的生产工艺 以草酸甲酯或乙酯与丙酮为起始原料，经缩合、羟胺闭环和氨解得到5-甲基异噁唑-3-酰胺，再经Hofmann降解，可合成3-氨基-5-甲基异噁唑。 3.1 5-甲基异噁唑-3-甲酰胺的合成 (2) 乙酰丙酮酸甲酯的合成 ①工艺原理 甲醇钠作用下，丙酮转化为烯醇负离子，该负离子对草酸酯的羰基进行亲核加成，之后消除乙醇得到乙酰丙酮酸乙酯，乙酯通过与甲醇钠进行酯交换得到乙酰丙酮酸甲酯。 ②反应条件与影响因素 水的存在可使醇钠转化为氢氧化钠，并导致草酸酯和产物酯水解，所以，丙酮和甲醇的含水量均要控制在0.5%以下，甲醇钠中游离碱(氢氧化钠)的含量控制在2%以下。 丙酮略过量(草酸二乙酯:丙酮=1:1.155)可抑制副反应。 反应温度宜50℃，否则产生聚合倾向。 酯在酸性和碱性条件下都能水解，所以酸化时温度宜10℃，时间以10~15min为宜。 (3) 5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯的合成 ①工艺原理 羟胺在酸催化下与乙酰丙酮酸甲酯的2位的羰基发生加成消除反应得到肟，之后，肟的羟基与4位的羰基发生加成反应得到半缩酮而闭环，半缩酮消除水得到目标产物。 由于受到邻位甲氧羰基的影响，同4位羰基相比，2位的羰基更具亲电性，所以选择性较好。 ②反应条件与影响因素 反应温度为70±2℃，此时选择性最好。 溶剂采用甲醇或乙醇，副产物3-甲基异噁唑-5-甲酸甲酯的生成量较少。 盐酸羟胺过量(过量1~10%)，这样更有利于5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯的生成。 此反应可被酸催化，一般控制pH=3~4。 (4) 5-甲基异噁唑-3-甲酰胺的合成 ①工艺原理 酯的氨解，典型的亲核加成-消除反应。 ②反应条件与影响因素 过量氨的存在有利于反应的进行，所以5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯与氨的摩尔比采用1:4.8，收率可以达到92%。 (1) 工艺过程 含20%甲醇钠的甲醇溶液中加入草酸二乙酯和丙酮的混合液(草酸二乙酯:丙酮:28%甲醇钠:甲醇=1.0:1.155:1.5:0.95)。于40~45℃反应2h，冷却至10℃以下，补加一部分甲醇(为草酸二乙酯与丙酮质量和的一半)进行稀释，然后在10℃以下于10~15min内滴加硫酸至pH=3，立即加入盐酸羟胺(草酸二乙酯:盐酸羟胺=1:0.95)，于70±2℃反应6h后，冷却至15℃以下，通入氨气(草酸二乙酯:氨=1:5)于35~40℃反应2h后，蒸出混合醇至物料粘稠，加水于57~62℃搅拌1.5h以溶解无机盐，再冷却至25~30℃保温搅拌1h，离心，水洗，干燥得产品。mp166~169℃，以草酸二乙酯计的收率为68~70%。 3.2 3-氨基-5-甲基异噁唑的合成 (1) 工艺过程 向含次氯酸钠10±0.2%(wt)、氢氧化钠5%左右的水溶液中，于10℃左右分批投入5-甲基异噁唑-3-甲酰胺(酰胺:次氯酸钠=1:1.05)，使温度25℃。投料毕，于23~25℃保温搅拌4h，放置8h后补加上述反应液总重之半的液碱和水，并使反应液内含氢氧化钠含量达到5.6%，再使反应液以1L/min的速度流过内径2cm，长21m的钢管反应器(反应器于170~180℃油浴内加热，内压0.78MPa)。反应液冷却后，用氯仿逆流提取，回收氯仿，得到3-氨基-5-甲基异噁唑。收率91~97%。 (2) 工艺原理 Hofmann降解反应 主要的副反应为酰胺的水解。 Hofmann 重排(降解) Hofmann 重排(降解)??? 酰胺用溴(或氯)在碱性条件下处理转变为少一个碳原子的伯胺: 反应机理 反应实例 (3) 反应条件及影响因素 在200℃时，反应温度越高，升温越快，对主反应越有利，这样，使用一个传热面积大的连续反应器就有利于提高收率。 次氯酸钠过量5%以上时，会有无法忽略的黄色偶氮物生成。 4 磺胺甲噁唑的生产工艺 磺胺甲噁唑可由乙酰氨基苯磺酰氯与3-氨基-5-甲基异噁唑缩合，再