糖皮质激素治疗防治肾脏病--机制与应用1.pptVIP

糖皮质激素治疗肾病的进展;肾上腺皮质激素;各种肾上腺皮质类固醇激素结构;糖皮质激素－免疫抑制剂的历史;糖皮质激素的历史;糖皮质激素的历史; 1950诺贝尔生理/医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献： ??? ????肯達爾???Edward Calvin Kendall (1886—1972) ????美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） ????賴希斯坦因??Tadeus Reichstein?( 1897—1996)?? ? 瑞士巴塞爾大學 ????亨奇???Philip Showalter Hench (1896—1965） ????美國?羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） ????;糖皮质激素分泌的调节;糖皮质激素的特征;代谢方面：糖皮质激素的功能是保持经常有足够数量的葡萄糖存在以维持脑的活动。 糖代谢: 升高血糖 蛋白代谢: 负氮平衡 脂肪代谢: 脂肪重新分布 水,电解质代谢: 储Na排Ca 其他方面： 对血细胞的影响, 对循环系统的影响, 在应激反应中的作用 ;糖皮质激素的作用; 肾上腺皮质功能减退－激素缺乏的替代治疗 抗炎 免疫抑制 激素分泌过多 ; 肾上腺皮质功能减退 自身免疫性疾病 器官移植 变态反应性疾病（哮喘）和 COPD 急性脊髓神经损伤 心脏手术体外循环的预处理和其他大型手术 感染性疾病（感染中毒、TB胸膜炎） 休克 肿瘤 其它 ;免疫介导引起的肾脏疾病Immune-Induced renal Diseases;需免疫抑制治疗的常见肾小球病变Immunosuppressive Therapy: Glomerular Diseases ;经典途径（基因调控途径） 非基因水平调控途径 膜受体（mGR）依赖途径;经典途径 （基因调控途径）;非基因调控途径;非经典途径 受体依赖途径 其它： 低亲和膜受体 受体功能不全和功能低下;胞浆中的激素受体（cGR）介导 1 、GC-GR复合物调节基因转录——经典途径 2、1 GC-GR复合物介导的非基因作用 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 大剂量糖皮质激素和低亲和力受体 ;糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制－经典途径;1、cGR在未与GC结合时，与HSP90等胞浆蛋白结合以复合物的形式存在于细胞浆中，这些胞浆蛋白就可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路中的???些激酶，这些激酶启动的下游事件包括磷酸化lipocortin-1，改变其在胞内的分布，从而抑制cPLA，合成花生四烯酸 2、大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO合酶（eNOS），促进NO的合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎的作用;受体介导的基因转录调节作用：起效需要一定时间，至少需要数小时到数天 GC-GR复合物介导的非基因作用：快速起效,数秒到数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用 ;GC与cGR复合物结合后： －形成GC-GR复合物，启动了经典的基因调节作用 －Src等蛋白的释放产生了即刻的生物效应 这两者是各自独立的过程; ;研究背景 生理及应激浓度GC的作用由GRH介导 (GRH的Kd为 　10-8 ? 10-9 M) 病理情况下(如创伤、休克、多脏器功能衰竭等) GRH减少，靶细胞对GC反应性降低。但临床大剂量GC冲击治疗往往有效;GR功能不全与GRL;激素与其相应细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介导的信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应;Frank Buttgereit 研究小组于1998年提出了一项新的假说： 认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为： 大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+ 浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持 这个假说已为许多后续研究所证实;糖皮质激素分子结构微小改变，如 ;HO;HO;HO;甲基强的松龙?;F;甲强龙?的分子结构特点及优势;临床使用：选择合适的糖皮质激素;中效激素：甲强龙? /美卓乐?;长效激素：地塞米松;皮质激素;糖皮质激素;皮质激素;常用糖皮质激素药理学特性比较;皮质激素;糖皮质激素的药代动力学;;药物清除;剂量与游离的GCS的关系;穿透血脑屏障的能力依次为： 甲基强的松龙，地基米松和氢化可的松;适当的给药方法 合适的种类 恰当的剂量 适时逐渐减量 注意禁忌症 ;免疫介导的肾脏疾病的治疗原则Immune-Induced