糖皮质激素在肾病的实际应用.ppt

下丘脑-垂体-肾上腺轴恢复过程 垂体ACTH分泌正常 肾上腺基础皮质醇产生恢复 应激情况下皮质醇分泌功能恢复 整个过程约需6 ~ 9个月 下丘脑CRF分泌恢复 激素与其相应细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介导的信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应 Nongenomic actions of steroid hormones . Nature Reviews Molecular Cell Biology.2003;4:46-55 细胞膜介导的生化效应 糖皮质激素作用机制 Frank Buttgereit 研究小组于1998年提出了一项新的假说： 认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为： 大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+ 浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持 这个假说已为许多后续研究所证实 A new hypothesis of modular glucocorticoid actions. Steriod treatment of rheumatic diseases revisted. Arthritis Rheum 1998;41:761-7 大剂量甲强龙快速起效的生化效应 糖皮质激素作用机制 糖皮质激素分子结构微小改变，如 蛋白结合 盐皮质激素性质 代谢转化速度 糖皮质激素性质 致糖尿病效应 需肝脏转化 作用部位效应 生物学强度 排泄速度 跨膜能力 C 1 = C2双键结构 C 11羟基基团 C 6甲基基团 C 9氟化 对其作用会产生很大影响 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 CH3 F 糖皮质激素的基本结构及变异 C6甲基化： ?亲脂性,快速到达作用靶位 ?组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性 C1=C2双键结构： 糖皮质激素作用? 盐皮质激素作用? 加强抗炎活性 C11位羟基化： 才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效 C9位氟化： ? 抗炎活性 ? 对HPA轴的抑制 ? 肌肉毒性 同时增加疗效和副作用 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 氢化可的松 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 强的松龙 强的松 O 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 F HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 地塞米松 CH3 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 甲基强的松龙? HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 强的松龙 强的松 O 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 CH3 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 甲基强的松龙? C6甲基化： 亲脂性?,快速到 达作用靶位 组织渗透?, 靶器 官浓度高 迅速起效、增加抗 炎活性 C1=C2双键结构： 糖皮质激素作用? 盐皮质激素作用? 加强抗炎活性 C11位羟基化： 才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效 甲基强的松龙? HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 氢化可的松 糖皮质激素的基本结构及变异 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 CH3 C6甲基化： ?亲脂性,快速到达作用靶位; ?组织渗透, 靶器官浓度高; ;迅速起效、增加抗炎活性 C1=C2双键结构： 糖皮质激素作用? 盐皮质激素作用? 加强抗炎活性 F HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 地塞米松 CH3 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O