遗传因素同与药物作用2013.ppt

CYP1A1与肿瘤 CYP1A1多态性与肺癌发生、组织分型及分级和肿瘤的预后有关 具有CYP1A1 C基因型的个体患肺鳞癌的危险 性是其它基因型个体的7.3倍 具有CYP1A1 B型及C型个体肿瘤预后一般较差 CYP2D6多态性与肺癌易感性有关，但具体关 系仍存在较大分歧。 EM人群肺癌发生率是PM的4倍，中国人99%为EM，肺癌高发人群。 CYP2D6 PM表型与神经星形细胞瘤和脑脊膜瘤 的易感性相关 CYP2D6与肿瘤 携带C1/C1基因型的个体不仅患肺癌风险增 高，而且还与发癌年龄提早有关 C2等位基因对肺癌和食管癌的发生有保护作 用，却又是口腔癌和鼻咽癌发生的危险因素 。 CYP2E1与肿瘤 研究表明：食管癌、胃癌、肺癌的CYP2C19PM 发生率显著增高。 资料表明：CYP2C19*17是避免乳腺癌发生的 一种保护因子。 CYP2C19与肿瘤 乙酰化酶多态性与肿瘤 慢乙酰化者膀胱癌发病率高 对致癌芳香胺代谢不充分 喉癌发病率高 不能有效代谢致癌性胺类物质 快乙酰化者结肠直肠癌发病率高 氧位乙酰化代谢产物可掺入DNA 乳腺癌发病率高？ 第三节 药物转运蛋白基因多态性 (Drug transport protein) 近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究倍受关注 转运蛋白在调节药物的吸收、分布、排泄中扮演非常重要的作用。 药物转运蛋白存在于细胞膜上，分为两大类， 1、三磷酸腺苷结合盒转运体超家族（ATP-binding cassette transporters，ABC转运体） 2、溶质转运蛋白（Solute carriers，SLC）家族。 功能：能量依赖性外排泵（排出细胞内底物） 分布：肿瘤细胞、肾脏、肝脏、 肠道、脑等。 底物：包括胆红素、抗肿瘤药、 强心苷、免疫抑制剂、 糖皮质激素等。 P?糖蛋白（P?glycoprotein, P?gp） P-Glycoprotein * P-糖蛋白 P-gp过量表达分布 作 用 胃肠道下部肠黏膜上皮细胞顶膜区域 促进药物从细胞排泌到胃肠道中，限制外源性物质从肠道到血液循环的摄人和吸收 肝细胞毛细胆管区 肾近曲小管刷状缘 对外源性物质和内源性底物经胆汁和尿液的排泄起重要作用 脑毛细血管内皮细胞内腔膜 使血脑屏障限制药物进入中枢神经系统 胎盘、睾丸 阻止外源性物质进入胎儿和生殖腺，保护组织细胞 MDR1基因型与人体P?gp的底物代谢相关 P?糖蛋白是由多药耐药（multi?drug resistance, MDR）基因编码。 编码P-糖蛋白的MDR1基因至少有48个单核苷酸多态性，多态性分布呈明显的种族差异。 MDR1 3435TT 基因型个体其肠道P?gp表达水平明显低于CT和CC型个体。 P-gp 基因ABCB1 (或MDR1)的 3435C→T多态性 地高辛的生物利用度 在TT中增高 3435C/T 2677G/T ABCB1 （P-gp） 基因变异对底物代谢动力学的影响 多态性 药物 临床效应 3435C→T 地高辛 T/T：BA ?; 单剂量AUC和多剂量AUC 与 Cmax ? 非索非那定 T/T：单剂量AUC 和 Cmax ? 环孢素 T/T：多剂量的稳态AUC ? 他克莫司 T/T： 稳态时的 Cmin ? 苯妥英 T/T：多剂量的稳态AUC ? 2677G→(T/A) 地高辛 T/T：AUC 和 Cmax ? 环孢素 T/T：多剂量的稳态AUC ? 他克莫司 T/T G/T：稳态血浓度和Cmin ? 他林洛尔 T/T T/C：多剂量的稳态AUC ? 第四节 药物靶点的基因多态性 ?2受体基因ADRB2 的两个多态性 27Gln/Glu 16Arg/Gly 异丙肾上腺素的血管扩张作用 100- 75- 50- 25- 0- Gln/Gln Glu/Glu Maximal venodilative response to isoproterenol (%) 沙丁胺醇的气管扩张作用 20 15 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Change in FEV1 (%) Gly16促进 受体下调 Glu27抑制 受体下调 基因46A→G 基因 79C→G Arg389 Gly389 Concentration of isoprenaline Activity of cAMP (pmol/min/mg) 异丙肾上腺素的?1 受体激动作用与基因多态性相关 ?1 受体多态性 NH2 HOOC Ser49?Gly