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他汀类药物的非降脂作用 瑞金急诊科 非降脂作用的提出 大规模调脂治疗试验中，冠心病事件率和病死率显著下降。 在使用他汀类降脂的冠心病二级预防试验中，冠心病事件率和总死亡率均显著下降。 冠心病事件的减少程度超过血脂下降程度和血管狭窄的改善程度。 WOSCOPS 了解WOSCOPS研究中普伐他汀组与安慰剂组事件发生率与根据 Framingham 冠心病危险模式预测的事件发生率的比较情况 人群：普伐他汀组2507例 WOSCOPS Group. Circulation. 1998;97:1440–1445 Framingham冠心病危险模式 根据以下变量预测心血管事件发生危险 年龄 种族 吸烟 糖尿病 收缩压 胆固醇 HDL-C  安慰剂组中，预测值和实际值非常接近，所以Framingham危险模式是一个预测人群事件发生危险的有用工具。 在Framingham模式中依据治疗后血脂改变预测普伐他汀组对于安慰剂的事件发生危险降低值为22% 在实际WOSCOPS研究中，普伐他汀组相对于安慰剂的事件发生危险降低值为46% 普伐他汀比 Framingham 模式预测值提供更多临床益处 WOSCOPS 比较普伐他汀组与安慰剂组LDL-C水平相同病人CHD事件发生危险。(LDL-C 140～180 mg/dl) 安慰剂组 1120 例/普伐他汀组 1071例  普伐他汀组与安慰剂组治疗中LDL-C平均分别为 159mg/dl和170mg/dl，但普伐他汀组患者比安慰剂组患者事件发生率低 36%。 普伐他汀治疗后观察到的病人受益程度高于单纯降脂作用所致。 提示普伐他汀的降脂以外作用。 Braunwald E. Circulation. 1998; 98:2219 根据冠心病事件的机理推测他汀类的非降脂作用 斑块稳定作用 改善内皮功能 进一步的临床和实验研究（机理？） 斑块稳定作用 改善内皮功能 ↓ 抗炎作用→↓抗免疫作用 调整和保护血管内皮功能 改善内皮舒缩功能及心肌缺血 抗栓作用 抗动脉粥样硬化 LaRosa The American Journal of Cardiology Vol. 88 August 1, 2001 斑块稳定作用 他汀类药物能防止LDL的氧化，其机理可能是通过保存内源性抗氧化系统(超氧化物歧化酶)的活性。 减少巨噬细胞摄取氧化型LDL。 减少黏附分子在血管中的表达。 抑制巨噬细胞活化,减少金属蛋白酶等的产生, 使斑块不易破裂。影响巨噬细胞抑制组织因子的表达，减少血栓性事件的发生。 抑制血管平滑肌细胞增生和游走，抑制斑块生长和新病变的形成，抑制动脉粥样硬化发展。 抗炎和抗免疫作用 Mulhaupt等. (Cardiovasc Res. 2003) 观察四种他汀对 IFN-gamma 诱导的人血管细胞 CD40 表达的作用。发现他汀能减少 CD40 的表达及其相关的血管细胞激活，此作用并非通过 NOS- 或 PPAR-途径。 用重组人 CD40L 激活血管细胞，给予他汀处理能显著减少 IL-6, IL-8 和 MCP-1。 对人颈动脉粥样硬化病变作免疫染色研究，发现他汀治疗组CD40 表达少于对照组。 提示他汀类药物抗动脉粥样硬化作用的可能机理。 可能作为免疫调节剂用于器官移植后。 Usui H. Nephrol Dial Transplant (2003年) 糖尿病大鼠模型 西力伐他汀给药4周 有效地预防肾小球损伤 可能通过抗炎作用: 在DN肾病的早期阶段减轻氧化应激、NF-κB活性，ICAM-1表达，以及巨噬细胞侵润。 改善内皮功能 他汀类药物能改变高胆固醇血症时血管内皮的旁分泌功能，使内皮从主要是促血栓形成和血管痉挛向抗血栓和扩张血管方向转变。 他汀类治疗改善高胆固醇血症患者内皮功能的机理与NO(上调eNOS)有关。 NO调节血管内皮抗动脉粥样硬化功能，包括抑制白细胞和血小板的黏附、调节血管张力，以及血流与血管壁之间抗血栓界面的产生和维持。 抗栓作用 降低血小板反应性（血小板 TXA2 产生减少） 可能逆转高胆固醇血症时血栓形成-纤溶失衡。在凝血瀑布的各阶段抑制促凝活性，包括组织因子活性、凝血酶原转化为凝血酶，以及凝血酶的活性和降低纤维蛋白原水平。并通过影响tPA 和PAI-1 活性刺激纤溶作用。 在人脐静脉内皮细胞、冠脉内皮细胞的体外研究中，阿托伐他汀和辛伐他汀中被证实能明显增加 thrombomodulin （TM） 的表达和活性。 抗缺血作用 高胆固醇血症患者存在内皮功能障碍。在他汀类药物治疗6个月后已有冠脉血管运动功能的改善，4周后即有前臂血流的改善，提示血管痉挛减少。 他汀类治疗3月后心肌灌注改善，可能与