药物化学喹诺酮类抗菌药宣讲培训.pptVIP

第九章 化学治疗药; 1909年砷凡钠明：出现“化学治疗药”这一名词 1932年磺胺类药物出现：“化学治疗药”的作用被初步定义为“用于治疗由病原微生物引起的感染性疾病” ; 病原微生物 细菌、真菌、病毒、寄生虫、 支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、;但后来发现化学治疗药的作用，不仅只限于治疗由病原微生物引起的感染，还用于治疗恶性肿瘤、糖尿病…… ;化学治疗药的概念;抗微生物感染的化学治疗药（化学治疗药）; 病原微生物 细菌、真菌、病毒、寄生虫、 支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、;本章分类;抗菌药（两类）; 抗菌药的作用机制;第一节 喹诺酮类抗菌药;喹诺酮类药物的作用机制;DNA是平行的双链结构，细菌的繁殖是以解开成单链的DNA链（母链）为模版，来合成子链的 DNA的复制过程需要酶的参与，这些酶比如螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ;DNA的解链与复制;DNA解链过程;在DNA复制时，复制叉行进的前方DNA分子部分产生超螺旋状态，拓扑异构酶Ⅳ可松驰超螺旋状态，有利于复制叉的前进及DNA的合成。 DNA复制完成后，螺旋酶又可将DNA分子引入超螺旋，使DNA缠绕、折叠，压缩以形成染色质储存于菌体内，如果不压缩卷紧，则DNA链长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在细胞中。则无法进行接下来的DNA复制。;高度卷紧的DNA;喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？;;喹诺酮类药物分类（根据结构）;喹诺酮类抗菌药物的发展;细菌的耐药性; 第二代 喹诺酮类抗菌药物 吡哌酸，1974年上市，7位引入哌嗪基，使抗革兰氏阴性菌活性增加；耐药性降低，对萘啶酸和吡咯酸耐药菌株也有抑制作用，但随着第三代喹诺酮类抗菌药物的出现，它目前也已被淘汰 ; 第三代 （氟）喹诺酮类抗菌药物 在第二代基础上，进行6位F取代，加上7位哌嗪基，使药物不仅具有良好的抗革兰氏阴性菌活性，还具有良好的抗革兰氏阳性菌作用，故为广谱抗菌药，对G+和G-（包括铜绿假单孢菌）都有效，对支原体和衣原体及分支杆菌也有作用。第三代喹诺酮类抗菌药是目前使用的品种,××沙星。 结构:大部分为喹啉羧酸类结构(少数为萘啶羧酸类)，???称为氟喹诺酮类,以诺氟沙星（第一个上市）为参照，可以在1位、5位或8位进行改造。 ; 诺氟沙星是第一个上市的氟喹诺酮类药物，基本上为喹啉羧酸类，其它氟喹诺酮类主要改造部位在1位、5位或8位，也可以在7位上进行较小的改变。; 诺氟沙星; 帕珠沙星;通过这些氟喹诺酮类药物的结构，发现结构中都含有： 二氢吡啶酮 3位羧酸 6位氟原子 7位环碱基（以哌嗪基为主） 母环基本上为喹啉环(少数为萘啶环:依诺沙星、曲伐沙星、吉米沙星);母核部分以喹啉羧酸类结构为主，也可能为萘啶羧酸类（依诺沙星、曲伐沙星、吉米沙星）;3位COOH和二氢吡啶酮结构是药物与DNA螺旋酶结合部位，为抗菌活性不可缺少的部分，不可改变。A环的2位上不可有取代,否则活性减弱或消失。 但羧基和酮羰基极易和金属离子形成络合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内金属离子（微量元素）流失，可引起缺钙、缺锌、缺铁等副作用;7位引入哌嗪基可增加药物抗革兰氏阴性菌的活性 但7位被哌嗪取代可产生对中枢的毒副作用，即与脑内GABA受体结合，使GABA受到拮抗而产生CNS症状（兴奋性增强）。改良方法：可通过哌嗪甲基化增大取代基的空间体积，7位甲基哌嗪取代的喹诺酮类药物对CNS毒性降低。 根据生物电子等排原理，7位也可被其它复杂的（双）环碱基取代，可增加抗革兰氏阳性菌的活性 当7位取代基体积增大时，药物作用的半衰期延长。 ;6位F原子取代最佳，一般不作改变，可使药物具有良好的抗革兰氏阳性菌活性，产生广谱抗菌作用;5位上-NH2取代抗革兰氏阴性菌活性增强：如司帕沙星； 5位上-CH3取代抗革兰氏阳性菌活性增强：如妥美沙星、替马沙星、格帕沙星;1位上环丙基取代抗菌活性增强（强于脂肪烃基:乙基最佳），若以2.4二氟苯基取代，还可增加抗厌氧菌的活性 但1位上环丙基取代可产生药物的相互作用,通过抑制细胞色素P450酶,从而抑制茶碱类(如咖啡因)在肝脏的代谢 ,使血药浓度增加,引起CNS过度兴奋等症状 取代基体积越大,可越好地降低药物的最小抑菌浓度 ;8位上引入Cl、F、OCH3，可降低最小抑菌浓度，以F原子作用最佳。 但8位上F原子取代可产生光毒性。 8位上引入OCH3还可增加药物抗厌氧菌活性 若8位C变成N原子,抗革兰氏阳性菌作用增强、还可增加抗厌氧