创新药非临床安全有效性评价一般考虑 彭健 20110317沈阳 .pptVIP

研究目的--初步目的 在不同的毒理学试验，尽可能地对毒性反应进行定性和/或定量暴露：动物出现的毒性反应症状、性质、靶器官以及毒性损伤是否可逆等。 根据与毒性相关的药物暴露（剂量/体表面积/药代参数）情况，结合药效学和/或拟用临床剂量判断受试物的安全剂量及安全范围。 在动物上暴露和评价受试药毒性 -适用所有毒理研究项目 * 研究目的--初步目的  1，动物在何剂量/暴露量下产生毒性 2，动物在何剂量/暴露量下不产生毒性 3，动物模型的评价是否与人体的相关 4，毒性反应的表现和持续时间 5，单次与多次给药的结果是否不同 6，毒性是否可逆 7，毒性的靶器官/系统 8，是否有毒性代谢产物 9，是否为该类药共有的毒性 毒理研究最终应回答的问题？ * 研究目的--最终目的 一，支持临床研究（可能分阶段进行）时：降低临床研究的风险性 预测临床可能出现的毒性，制定监测、防治措施。 为确定临床安全初始剂量和剂量递增方案提供重要信息。 综合相关信息进行利弊权衡，判断能否向临床推进。 必要时，根据毒理结果调整临床研究的适应症范围、适应症人群或给药方案 二，支持上市时：为临床应用（通过说明书）提供信息，尤其是无法在人体试验中获得的动物结果，限制用药人群，帮助医生和患者利弊权衡。 将毒性暴露结果向临床过渡（适用所有毒理研究） * 基本要求根据药物特点来具体问题具体分析把握药理毒理研究的整体性执行GLP注重“评价”  * 基本要求（1）—具体问题具体分析 CASE（要素） CASE（评价） 药学特点 药理毒理特点 临床特点 国情（管理、技术、经济 研究内容（重点） 研究阶段性 试验设计 结果评价 * 基本要求（2） 把握药理毒理研究的整体性 药代、药效与毒理的关系： 药代/毒代为毒理研究内容的确定、合理设计、毒理研究结果的评价（解释）提供重要参考；药效为毒理指标的设计和安全性范围的判断提供重要参考。 整体性: 新药药代、药效与毒理研究之间以及不同毒理试验之间都是一个有机整体，表现为良好的关联性、渐进性和互动性、互补性（/替代性）。 时间先后（可交替进行）：药效→药代→毒理（急毒、一般药理→长毒→三致） 试验设计和结果评价。 * 基本要求（3） 执行药品非临床安全性试验管理规范（GLP） 是一个管理系统。目的是保证安全性试验结果的质量（真实性、完整性和科学性）。是安全性评价和审评的基础和前提。 其精神应具体体现在药品安全性研究整个过程中。 对创新药尤其重要，因为其往往没有人用历史。 研究所用的受试物、动物、SOP。 * 基本要求（4） 应注重“评价”--研究者的责任 非临床安全性专业评价的基本思路可分为三个层次进行： 1，试验过程的评价 2，试验结果本身的评价 3，结果与临床关系的评价 同时应结合相关药学背景进行综合评价。 * 评价思路（1） 试验过程的评价 要注重研究方法（手段、模型）和具体设计，评价其预测临床安全性价值的大小和可靠性。 鉴于非临床药理毒理研究结果与临床结果相关性方面存在的不足，应重视动物模型、评价手段甚至是试验条件的选择和设定，即实施过程的科学、合理性，以提高非临床安全性研究的价值。 * 评价思路（2） 试验结果本身的评价 主要在实验动物层面体现结果与药物的关系, 应围绕试验目的（毒性靶器官、安全范围）来进行。 （1）正确理解试验数据的意义： ① 个体动物和群体动物数据的意义。 ② 统计学意义和生物学意义。 * 评价思路（2） 试验结果本身的评价 （2）对于毒性靶器官和毒性反应的综合判断： 参考同类药临床前毒理学特点与人体不良反应的特点 考虑作用机制，有些毒性反应可能是其药理作用的延伸 参考历史数据对照 参考其他药理毒理结果-动物药代动力学资料 毒性反应的量效关系 （3）对于安全范围的判断：确定NOEL和NOAEL * 评价思路（3） 判断动物毒性的临床预测价值 动物结果和人体的一致性 非临床安全性评价的局限性 预测临床毒性的性质和程度、是否可控 为利弊权衡的综合评价、能否向临床推进的决策等提供参考 为临床制定监测、防治措施、确定临床安全初始剂量和剂量递增方案提供重要信息 试验结果与临床关系的评价 * 非临床结果与临床的关系临床前的利弊权衡不同创新程度药物非临床安全性评价临床研究方案与非临床安全性的关系重视动物病理学检查和评价关于毒代动力学说明书药理毒理内容取舍的原则非临床安全性评价的阶段性