糖尿病研究新动向.docVIP

本期导读 IDF第18届会议与EASD第39届年会诺和诺德公司产品介绍：做为糖尿病治疗药物研发生产主导地位的诺和诺德公司的产品，在此次糖尿病国际会议上有很多交流及展示，文章重点介绍了胰岛素类似物，瑞格列奈及GLP－1衍生物的使用及研究进展。 早期胰岛素分泌受损导致餐后高血糖：著名的意大利学者S. Del Prato最新发表的一篇综述，系统阐述了今年来关于早期胰岛素分泌受损，一相的缺如的机理，病生理表现以及所导致的餐后高血糖的危害。提出针对胰岛素分泌的生理特性进行治疗可有效降低2型糖尿病早期餐后血糖波动，使得糖尿病患者整体血糖的控制满意。 IDF第18届会议与EASD第39届年会诺和诺德公司部分产品介绍 IDF第18届会议及EASD第39届年会于2003年8月24－29日在法国巴黎举行，近两万名来自各国的专家学者参会。丹麦诺和诺德公司的部分正在研发以及已经在临床使用的部分产品在会上也得到了介绍或热烈地的交流，特做简要总结。 瑞格列奈（诺和龙）作为促胰岛素分泌剂具有与胰岛β细胞的磺脲类受体结合快解离快的特点，可有效恢复2型糖尿病患者的早期胰岛素分泌，降低餐后血糖。其作用机理和疗效与另一餐时血糖调节剂那格列奈或磺脲类药物的差异成为临床关注的问题。此次IDF会议上，德国的RUDOVICH等采用液态餐试验和静脉葡萄糖耐量试验发现瑞格列奈与那格列奈在刺激2型糖尿病患者的早期胰岛素释放和降低餐后血糖方面作用相似。丹麦的ROLIN等给予自发性高血压大鼠瑞格列奈和那格列奈治疗，以引起心血管作用的最小有效剂量除以降糖作用的最小有效剂量计算选择性指数（SI），发现瑞格列奈对胰岛β细胞受体选择性较那格列奈高100倍，因而发生心血管不良反应的可能性更低。意大利的RIZZO和BARBIERI等比较了瑞格列奈与格列美脲对2型糖尿病患者的疗效，发现两者都可显著降低空腹血糖，改善空腹胰岛素，并降低总胆固醇、甘油三酯、PAI-1和纤溶酶－抗纤溶酶复合物等心血管病危险因子水平。但是瑞格列奈能更好的刺激葡萄糖和进餐诱导的胰岛素分泌，控制餐后血糖；同时，瑞格列奈可发挥与降糖作用相关的抗氧化效应，进一步减少空腹游离脂肪酸、血浆纤维蛋白原 、脂质过氧化终产物和凝血酶－抗凝血酶复合物水平，从而更好的降低2型糖尿病患者发生心血管疾病的危险。波兰的STROJEK等则发现对于口服药物不能很好控制血糖的2型糖尿病患者，瑞格列奈与睡前中效胰岛素联用优于磺脲类药物加上NPH。 近期研究发现过度刺激胰岛β细胞可加速其凋亡，这导致人们对应用磺脲类药物有所顾忌。瑞士的MAEDLER在体外实验中发现，格列本脲可导致培养的人胰岛发生凋亡，而瑞格列奈刺激4小时不影响胰岛β细胞数量。由于瑞格列奈的循环半衰期仅为1.5-1.8小时，且具有良好的降糖效果，因而在临床上有可能保护2型糖尿病患者残存的β细胞数量。 由于IGT患者已经存在胰岛素早期分泌缺陷，瑞格列奈有可能用于IGT患者，逆转其病理生理变化，阻止糖尿病的发生。马来西亚、印度、中国、新加坡等亚洲国家联合开展了小剂量诺和龙治疗IGT的研究，尽管样本量较小（37例）未能就有效性作出评价，但是显 示出餐后血糖降低的趋势，提示可以进行大样本研究观察早期使用瑞格列奈干预IGT的效应。 胰高糖素样肽—1（GLP-1）是由肠L细胞产生的目前已知作用最强的肠道促胰岛素分泌肽，但是天然GLP-1的半衰期甚短，不便于临床应用。丹麦诺和诺德制药公司研究开发的GLP-1类似物NN2211，将GLP-1第20位的赖氨酸换成谷氨酸，并在此接上一分子棕榈酰，使NN2211与白蛋白相结合，免于迅速降解并不被肾脏排泄，从而延长其血浆半寿期达到约12小时。丹麦的DEGN等报道，每日注射1次NN2211可显著改善2型糖尿病患者的24小时血糖，改善胰岛素的1相和2相分泌，同时可抑制胰高糖素的分泌，减少内源性葡萄糖释放。美国的CHANG等报道，单剂注射NN2211恢复了2型糖尿病患者对葡萄糖刺激的敏感性，使之接近正常人的水平。NN2211除了增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用以外，还可抑制食欲。丹麦的RAUN将NN2211用于治疗食欲亢进的小猪模型，可减少其摄食60％以上，从而降低体重，提示NN2211可能对肥胖的2型糖尿病患者有额外的益处。由于NN2211可抑制胰高糖素分泌，有可能抑制糖尿病患者对低血糖的调节反应。针对这一疑问，德国的NAUCK等在午夜给2型糖尿病患者注射NN2211，第二天清晨使用胰岛素诱发低血糖后测定胰高糖素、皮质醇、儿茶酚胺和生长激素等低血糖的对抗调节激素，发现除了GH反应略有降低外，其他激素水平不受影响，NN2211并未抑制胰高糖素对低血糖的反应。 门冬胰岛素（诺和锐）皮下注射后起效迅速，其药代动力学较人胰岛素更符合进餐后生理性胰岛素分泌。普通人胰岛素皮下注射