细胞凋亡的分子机理（医学论文）.docVIP

细胞凋亡的分子机理 【摘要】 目的 研究细胞凋亡现象发生的分子机理。方法 采用文献回顾的方法对细胞凋亡现象发生的分子机理进行综述。结果 影响细胞凋亡的生物学机制十分复杂，有多种因子、基因和蛋白参与细胞凋亡，如神经生长因子（NGF）、热休克蛋白（HSP）和bcl-2家族等等。结论 细胞凋亡受多种生物因子影响和调节。 【关键词】 细胞凋亡 因子 基因 蛋白 细胞凋亡（cell apoptosis）是借用古希腊语，表示细胞像秋天的树叶一样凋落的死亡方式，细胞遵循自身的程序，自己结束其生命，最后裂解为若干凋亡小体而被其他细胞吞噬。1972年Kerr最先提出这一概念。细胞凋亡是生命的基本现象，是维持体内细胞数量动态平衡的基本措施。在胚胎发育阶段通过细胞凋亡清除多余的和已完成使命的细胞，保证了胚胎的正常发育；在成年阶段通过细胞凋亡清除衰老和病变的细胞，保证了机体的健康。细胞凋亡是受基因调控的精确过程。细胞凋亡包含着极为复杂的分子生物学机制，现将就凋亡相关分子机制做一个简要总结。 　　1 细胞凋亡途径 细胞凋亡的途径主要有两条，一条是细胞表面凋亡受体介导的通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶Caspase-8，一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活Caspase-9。活化的Caspase-8和Caspase-9均可激活Caspase-3，将细胞内的重要蛋白降解，引起细胞凋亡［1，2］，见图1。 1.1 表面凋亡受体Fas介导的细胞凋亡 细胞表面的凋亡受体是属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的跨膜蛋白，它们包括Fas（Apo-1/CD95）、TNFR1、DR3/WSL、DR4/TRAIL-R1和DR5/TRAIL-R2。其配体属于TNF家族，目前已比较清楚的是Fas介导的细胞凋亡途径。 Fas具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为死亡结构域（Death domain，DD）的胞内区。Fas的配体FasL（Fas ligand）与Fas结合后，Fas三聚化使胞内的DD区构象改变，然后与接头蛋白FADD（Fasassociated death domain）的DD区结合，而后FADD的N端DED区（death effector domain）就能与Caspase-8（或-10）前体蛋白结合，形成DISC （death-inducing signaling complex），引起Caspase-8、10通过自身剪激活，它们启动Caspase的级联反应，使Caspase-3、-6、-7激活，这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡［3］。 Caspase 可激活名叫CAD（caspase-activated Dnase）的核酸酶，CAD能在核小体的连接区将其切断，形成约为200bp整数倍的核酸片段。正常情况下CAD存在于胞质中，并且与抑制因子ICAD/DFF-45蛋白结合，不能进入细胞核。Caspase活化后可以降解ICAD/DFF-45，释放出CAD，使它进入细胞核降解DNA。 Fas介导的细胞凋亡还可能以神经酰胺作为第二信使传递信号，通过激活一系列蛋白激酶和转录因子最终激活共同信号传递通路，引起细胞凋亡，这一过程被称为神经鞘磷脂循环［4］。另外，有丝分裂原蛋白激酶（MAPA）的两个亚类JNK和EPK也可以传递Fas基因的凋亡信号［5］。 Fas/FasL系统在免疫系统中具有重要的作用，其一是参与免疫调节，活化成熟的外周T细胞主要通过Fas/FasL系统介导的细胞凋亡清除与自身抗原有交叉反应的克隆和由自身抗原激活的细胞克隆，以限制T细胞克隆的无限增殖，防止对自身组织的损伤，即产生外周免疫耐受。淋巴细胞凋亡异常导致的免疫耐受失控，是自身免疫性疾病的主要病因。其二是细胞毒T细胞（CTL）可以通过FasL诱导靶细胞凋亡，但遗憾的是，某些肿瘤细胞也可以通过这一途径诱导淋巴细胞凋亡，从而逃脱免疫监控。 1.2 线粒体介导的细胞凋亡 细胞应激反应或凋亡信号能引起线粒体细胞色素c释放，作为凋亡诱导因子，细胞色素c能与Apaf-1、Caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡体（apoptosome），然后召集并激活Caspase-3，进而引发caspases级联反应，导致细胞凋亡［6］。目前普遍认为细胞色素是通过线粒体PT孔或Bcl-2家族成员形成的线粒体跨膜通道释放到细胞质中的。 线粒体PT孔（permeability transition pore）主要由位于内膜的腺苷转位因子（Adenine nucleotide translocator，ANT）和位于外膜的电压依赖性阴离子通道（Voltage dependent anion channel，VDAC）等蛋白所组成，PT孔开放会引起线粒体跨膜