细菌耐药性浙江大学.ppt

第二节 细菌的耐药机制 一、细菌耐药性的概念 二、细菌耐药性的遗传机制 三、细菌耐药性的生化机制 四、控制耐药性的策略 一、概念 细菌耐药性（drug resistance） 亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。 * * * * * * * * * 解释DNA回旋酶，RNA多聚酶其功能作用。 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Some of antibiotic-resistant bacteria M. tuberculolsis E. coli P. aeruginosa S. dysenteriae S. pneumoniae H. influenzae N. gonorrhoeae E. faecalis Acinetobacter S. aureaus 遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。 二、遗传机制 (一)固有耐药（intrinsic resistance） 固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。 固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，有种属特异性。 如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。 获得耐药性指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。 耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因，作用方式为接合、转导或转化。 可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因，也可发生于某些调节基因。 在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。 （二）获得耐药（acquired resistance） 获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导。 影响获得耐药性发生率有三个因素： 药物使用的剂量 细菌耐药的自发突变率 质粒介导耐药性的优势地位 (1)染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。 (2)可传递的耐药性（突变基因水平转移方式：接合、转导、转化） 获得耐药性基因突变类型 接合：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物 质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受 体菌。 转导：以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介， 介导供体菌耐药基因转移给受体菌。 金葡菌、链球菌获得耐药。 转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸DNA， 并掺入到细菌染色体中。 ①R质粒的转移： 细菌中广泛存在耐药质粒，质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。多数细菌的质粒具有传递和遗传交换能力，细菌质粒能在细胞中自我复制,并随细菌分裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。 耐药基因转移能依靠质粒、转座子和整合子等可移动的遗传元件进行传播。 可传递耐药性传播的三种结构形式： R质粒、转座子和整合子。 ②转座子介导的耐药性： 转座子（Tn）又名跳跃基因，是比质粒更小的DNA片段，可在细菌基因组中跳跃，实现基因转移或交换，使结构基因的产物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。 ③整合子（integron）与多重耐药： 整合子是移动性DNA序列，可捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。整合子在细菌耐药性的传播和扩散中起到重要的作用。同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐药。 三、生化机制 细菌耐药的生化机制包括： ?钝化酶的产生 ?药物作用靶位的改变 ?抗菌药物的渗透障碍 ?主动外排机制 （一）产生钝化酶 ——抗菌药物失效 钝化酶（modified enzyme） 耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性。 分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶 ①?-内酰胺酶： 特异性水解打开药物分子结构中的β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，又称灭活酶（inactivated enzyme），由染色体和质粒编码。 在G-杆菌中有两种：超广谱?-内酰胺酶（extended spectrum ?-lactamase, ESBL）和AmpC ?-内酰胺酶，均由质粒编码。AmpC ?-内酰胺酶与质粒上其他耐药基因组合在一起形成多重耐药菌株并致耐药性传播。 重要的钝化酶： ②氨基糖苷类钝化酶：