糖尿病肾病的发病机制讨论公开课.pptxVIP

吴冠桦 2201150711 2016.12.02 糖尿病肾病发病机制讨论 疾病情况 糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN) 是糖尿病主要的慢性并发症之一，是一种较为常见的疾病，也是导致终末期肾病( end-stage renal disease，ESRD) 的主要原因。目前中国已有9 200万糖尿病患者，1.48亿糖尿病前期患者，随着全球范围内的糖尿病患者的不断增加，DN 的患病率也随之提 高。 糖基化终产物形成 多元醇通路的激活 细胞因子参与 01 02 03 糖基化终产物生成 糖基化终产物形成 01 葡萄糖及其代谢产物酮糖与多种蛋白质，尤其是长寿命蛋白如胶原蛋白，基质蛋白等发生非酶催化的糖基化反应，首先与蛋白质氨基酸残链-氨基或氨基末端的 α-氨基生成可逆性的 Schiff 碱，随后自动发生 Amodori 重排，生成较稳定的酮胺化合物，然后再降解为α-酮醛化合物，主要为 3-脱氧葡萄糖醛酮（3-DG），再 经十分复杂的重组、脱氢、交联，最终形成不可逆的 AGEs。 糖基化终产物形成 01 在细胞外基质蓄积的AGEs与层粘连蛋白、IV型胶原蛋白、纤维连接蛋白形成交联结构，导致血管硬度增加； AGEs上调肾小管上皮细胞转化生长因子-β(TGF-β)以及VEGF表达，促进肾小管间质纤维化； AGEs上调系膜细胞的单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)表达，促进单核细胞浸润和迁移， 增加血管通透性，导致肾小球损伤。 AGEs的自氧化以及其与细胞膜上AGEs受体（RAGE）结合后均可产生羟基和超氧阴离子等活性自由基。 糖基化终产物形成 01 抑制AGEs形成 AGEs抑制剂包括氨基胍、吡哆胺、ALT946、OPB-9195以及LR-90等。其中，氨基胍是第 一个被发现能有效抑制AGEs的化合物；然而，临床研究发现该化合物并不能阻止糖尿病肾病的 形成。吡哆胺是通过抑制Amadorin反应从而减少中间产物转化为AGEs。动物实验证明，吡哆 胺能改善肥胖型2型糖尿病小鼠胰岛素抵抗。 裂解AGEs的交联结构 在体动物和离体细胞实验证明，ALT-711通过影响AGEs交联结构显著降低肾AGEs水平，减轻肾损伤。另有文献报道ALT-711能抑制大鼠平滑 肌细胞增殖与血管重构，其机制与减少细胞内活性氧生成有关。 阻断AGEs与受体的相互作用 RAGE抗体和可溶性RAGE阻断AGEs与RAGE结合，减轻糖尿病神经病变。临床试验已证明，噻唑啉二酮类药物如吡格列酮上调可溶性 RAGE表达，显著减轻2型糖尿病患者动脉粥样硬化。钙通道阻滞剂如硝苯地平能下调肾小管上皮 细胞RAGE表达，减轻肾损伤。 多元醇通路的活化 02 还原 型谷胱甘肽（GSH）是细胞内重要的抗氧化物质，以 往认为高血糖情况下细胞 GSH 水平下降是由于 PP 激活后细胞内山梨醇堆积，渗透压改变使 GSH 漏出增加，同时细胞膜氨基酸转运障碍致 GSH 合成减 少。 山梨醇堆积→ 渗透压改变 → GSH渗出增加 → 抗氧化能力增加 → 氧化应激（OS）增加 → 活性自由基可直接作用于细胞膜脂质和蛋白质，引起脂质氧化和蛋白质变性，最终导致相关组织的结构和功能损害 而新近的研究发现 DM 病人红细胞 GSH 水平 明显降低，且与山梨醇水平呈负相关。 这是因为 PP 激活后，AR 在催化葡萄糖转化为山梨醇的过程 中，竞争性地消耗了 NADPH，而后者正是氧化型谷 胱甘肽（GSSG）转变为 GSH 过程中谷胱甘肽还原酶 的辅酶。 细胞因子参与 TGF-β1 细胞因子-TGF-β1 03 TGF-β1不仅对糖尿病并发症有最主要的调节作用，还是促进肾脏肥大及 ECM 堆积的关键因素。在糖尿病患者还是糖尿病模型动物中，都可检测到肾脏 TGF-β1 基因表达及蛋白质分泌增加。促肾脏细胞肥大的机制为 TGF-β1 的增加促 进了蛋白依赖激酶( cyclin-dependent kinase，CDK) 抑制剂 ( 如 p27kip1、p21 等) 的表达，结合并降低 CDK 复合体的活性，使系膜细胞周期停滞于 G1 期，导致肾脏肥大。 VEGF 细胞因子-VEGF 03 ①对血管通透性的影响: VEGF 可直接引起血浆外渗， 增强血管通透性，使蛋白滤过增多。 ②对肾脏肥大的作 用: VEGF 与系膜细胞表面的 VEGF 受体结合，活化细胞内丝裂 原活化蛋白激酶 ( mitogen activated protein kinase， MAPK) 信号转导途径，促进系膜细胞合成胶原，导致肾脏肥大。 ③对病理性新生血管的生成与维持: