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肿瘤的热化疗——现状和前景 摘要：本文参考近年文献，综述了热作用增强化疗药物细胞毒性作用的基础研究和临床应用方面的进展。 背景肿瘤的药物治疗，简称化疗，是目前治疗肿瘤的主要手段之一。随着恶性肿瘤发病率的升高，在世界范围内，相关领域的研究十分活跃。新药的涌现和化疗方案的规范及完善，使肿瘤患者的生存率和生存时间都得到了一定程度的改善。某些肿瘤，例如何杰金氏淋巴瘤、睾丸精原细胞癌，通过正确的化疗有可能被治愈；……。然而，和外科手术、放射治疗一样，肿瘤化疗同样有自己的局限性。例如：药物的毒副作用大，免疫抑制，肿瘤细胞原发和/或继发性耐药，等等……。其中肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是造成化疗失败的主要原因。研究发现，肿瘤对化疗耐药的机制很杂，其中包括：1、肿瘤细胞内化疗药物浓度降低。2、细胞内DNA损伤的修复增加。3、细胞内化疗药物代谢解毒增加。4、靶基因的突变和扩增，等等。肿瘤热疗是指，用各种方法提高全身和/或肿瘤组织(局部)的温度，利用热作用及其继发效应来治疗恶性肿瘤。现代肿瘤热疗学研究于20世纪60年代初开始活跃起来，并取得了许多突破性的进展。近几十年，科学家们利用各种细胞和动物模型来探索、研究热效应治疗肿瘤的原理和方法，为肿瘤热疗学建立细胞和分子生物学基础；同时通过动物和临床实验寻找最佳的治疗条件和治疗方案。随着对热疗治疗肿瘤机理研究的不断深入，人们逐渐能从分子生物学和基因水平了解热作用对癌细胞结构、功能和生长代谢所造成的影响，从而对热效应治疗肿瘤的现象作出科学的解释。大量体外实验和临床资料显示，热疗对于化疗、放疗和手术等肿瘤治疗手段具有增效和补充作用。加之在肿瘤治疗领域里多学科综合性治疗的发展趋势，肿瘤热疗近年来发展迅速，成为继手术、放疗、化疗和生物治疗之后又一重要的肿瘤辅助治疗手段。 目前已经发现，热疗治疗恶性肿瘤的原理主要包括：1、诱导肿瘤细胞凋亡，——直接杀伤肿瘤细胞。2、增强化疗疗效。3、增强放疗疗效。4、增强人体的免疫功能。对于全身热疗来说，全身加温还能抑制肿瘤血管形成和转移倾向，以及具有骨髓保护作用。其中，热疗增强化疗药物疗效的特性最为人们所关注，因而相关领域的研究也相对广泛和深入。 实验表明，热作用可以通过以下途径增强化疗药物的细胞毒性：1、高温改变肿瘤细胞膜的通透性，使药物易于进入瘤细胞，提高细胞内药物浓度。2、促进药物与靶点（如DNA）的化学（加合）反应，提高药效。3、抑制癌细胞对化疗药引起的基因损伤的修复。4、热作用抑制肿瘤细胞P－糖蛋白（P-gp）相关基因的表达及其蛋白质合成，逆转和减少肿瘤细胞耐药性的发生。 由于热化疗不但能够提高肿瘤化学治疗的疗效，还能够逆转肿瘤细胞对化疗的抗药性，克服常规化疗存在的一些不足，为出现耐药或全身转移的晚期肿瘤患者提供解救方法，所以，加强相关领域的研究，具有十分重要的意义。 热作用增强化疗药的细胞毒性作用根据描述温度与化学反应速率关系的阿仑尼乌斯 (Arrhenius) 公式，加温有利于化疗药与生物分子的化学反应，从而增加化疗药物的细胞毒性作用。化疗药的这种特性，被称为热增强效应。这种特性在烷化剂、铂类制剂中体现得尤为突出；一些抗生素类和抗代谢药物亦具有热增强效应。然而，由于不同药物药理作用的分子机制不同，部分药物，如长春硷和紫杉醇类，药物的细胞毒性在37～45之间无变化。新近的实验表明，在加热条件下，一些低成本和常用抗肿瘤的药物，例如马法兰、环磷酰胺、异环磷酰胺和顺铂，其细胞毒性有较明显地提高，而且对不同病理类型的肿瘤细胞株均有杀伤作用[1]。图1显示了Fsa－II肿瘤细胞在相同剂量的顺铂和不同温度（37～43）的热作用下的存活率：随着温度的升高，药物的肿瘤杀灭作用越强，细胞存活率越低[2]。图2则显示，全身热疗增强马法兰、环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、卡氮芥和博莱霉素对肿瘤的抑制作用：在全身热化疗（41.5×30分种）条件下，C3Hf/Sed鼠的Fsa-II 肿瘤生长到一定体积所需要的时间比无热疗时显著延长[3]。药物的热增强效应可以用热增强比（TER）来表示，TER=热化疗条件下细胞生存曲线的斜率与37（正常体温）条件下化疗细胞生存曲线的斜率之比。下表列出了几种常用化疗药物的热增强比。表：几种药物在治疗不同的动物肿瘤模型时的热增强比[4]（TER） 药物?????? TER????????????? TER????????????? 肿瘤???????????????????????? 作者?????? （40－42）???? （42.5-44）环磷酰胺???? 1.52-2.28???? 1.27-2.74????? RIF-1,Mammary-Ca,?????????? Honess 1982, Monge 1988?Fsa-II, Lewis Lu