5.生物药剂学—药物代谢.pptVIP

第五章  药物的代谢 荆楚理工学院 张冕 本章要求 掌握药物的代谢酶及代谢部位； 掌握药物的代谢反应类型； 掌握药物代谢的影响因素； 了解药物代谢在制剂设计中的应用 药物的代谢 概念：药物在体内被吸收、分布的同时，在体内各种酶或体液环境的作用下，其化学结构发生了转变的过程，称为代谢，也叫生物转化。 意义：机体摄取的药物或因某种原因在机体内生成异常成分时，必须转变成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，变成极性大的物质，以便于排泄，这就是代谢的过程。 结果：代谢使药物的药理活性发生改变。 代谢使药物失活(普鲁卡因） 代谢使药物活性降低（氯丙嗪） 代谢使药物活性增强（非那西丁） 解热镇痛药 解热镇痛药 代谢产生毒性代谢物（异烟肼） 一、药物代谢酶 药物在体内进行代谢时，大多数情况下要依赖酶的催化，主要位于细胞的内质网、微粒体、溶酶体等位置上，依据药酶的存在位置分为两大类： 微粒体药物代谢酶系 微粒体是肝细胞匀浆超速离心后的沉淀物，实际上是内质网碎片形成的微粒。 光面内质网：含有大量药物代谢酶，与药物 的氧化代谢密切相关 粗面内质网：含大量核糖体，主要与蛋白质 合成有关 哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统，或称单加氧酶。 在药物代谢中P-450是氧化反应催化过程中的重要物质。P-450是人们在肝脏微粒体中发现的一种色素，它与一氧化碳结合后在450nm处有明显的吸收，故得名。 肝微粒体混合功能氧化酶系统催化氧化反应特异性不强，可作用于多种反应。 非微粒体酶系 存在部位广泛：肝脏、血浆、肾、肠黏膜等 只催化少数药物 如：阿司匹林—水杨酸、葡萄糖醛酸结合物 二、代谢部位 1.肝——肝细胞微粒体中有代谢酶； 肝脏血流量大，药物大量分布 肝脏是药物代谢的主要部位 2.消化道——胃肠中消化酶、肠道菌丛微生物产生的酶类 如：异丙去甲肾上腺素，药理活性 OPIV 肠壁中形成硫酸结合物 3.肺——与药物相关的代谢酶浓度较低 4.皮肤——表皮也可进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。 二、代谢部位 5.脑——代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中代谢酶活性高。 如：左旋多巴 多巴胺（多巴胺脱羧酶）治疗帕金森病 6鼻粘膜——代谢酶活性低，挥发性物质进入体内最初的接触部位。 如：烟草中二乙基亚硝胺 代谢产生毒性 癌变 7.肾脏------分布着细胞色素P-450的单氧化酶和前列腺素过氧化物合成酶。 首过效应与肝提取率 首过效应——是指药物被吸收后未到达全身循环之前即被代谢的现象。 肝脏提取率——药物在肝中减少的比例 三、代谢反应的类型 第一相反应——氧化、还原、水解 大多脂溶性药物代谢后生成极性基团，极性增大，脂溶性降低，利于排泄。 第二相反应——结合反应 药物的极性基团 ；第一相反应生成极性基团 （第一相反应生成物可能直接排泄出去， 或经结合反应以结合物形式排泄）。 氧化反应 1、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 N-氧化、S-氧化 芳环、非芳环的羟化 脱氨基化、脱硫作用 2、非微粒体酶系的药物氧化 醇、醛的氧化 胺的氧化 嘌呤类的氧化 侧链烷基的氧化（甲基被氧化成CH2OH后进一步氧化生物醛或酸） O、N、S-烷基的氧化 N-氧化、S-氧化（可导入硫氧键各氮氧键） 羟化反应（对羟基化） 脱氨、脱硫作用 醇、醛的氧化（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸） 胺的氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸） 嘌呤类的氧化作用（黄嘌呤氧化酶参与下） 还原反应 羰基的还原（由非微粒体酶催化,醛酮化合物可被醛酮还原酶所催化，分别还原成伯醇和仲醇。） 偶氮基的还原 水解反应 酯的水解 酰胺的水解 第二相变化 （结合反应） ㈠ 葡萄糖醛酸结合 ㈡ 硫酸结合 ㈢ 氨基酸结合（甘氨酸） ㈣ 乙酰化（醋酸结合） ㈤ 甲基结合 ㈥ 谷胱甘肽结合 ㈦ 葡萄糖结合 葡萄糖醛酸结合（醚型葡萄糖醛酸苷-OH） 葡萄糖醛酸结合（酯型葡萄糖醛酸苷-COOH） 葡萄糖醛酸结合（N-葡萄糖醛酸苷结合-NH2） ㈡硫酸结合（硫酸结合的基团主要是羟基和氨基。与羟基结合的称为硫酸酯，与氨基结合的称为氨