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肾移植术后感染与CAN 中山大学附属第一医院器官移植科 陈立中 慢性移植物肾病(CAN) 肾移植6 个月后发生 影响移植物长期存活的最主要原因 组织学: 肾间质纤维化 肾小管萎缩 小动脉炎 血管壁增厚 肾小球硬化 细胞外基质沉积 发生原因：各种因素造成 病毒感染 有非常重要的关系 一、巨细胞病毒感染（CMV)与CAN CMV的影响 炎症（细胞因子、生长因子） CMV在人体的复制 肾移植早期： CMV感染率达5％～75％ 倍增时间0～1天 低水平持续复制对CMV间接作用的发病机制非常重要 CMV感染引起CAN可能的机制： CMV感染 T细胞分泌IFN-γ 血管内皮、小管上皮细胞上MHC I、II类分子 1.CMV编码与MHC I类抗原结构相似的分子 2. 即刻早期抗原和某些MHC II类抗原具同源性 抗原呈递细胞上共刺激分子表达 T细胞活化 排斥反应 CMV感染 血管内皮和肾小管上皮损伤 炎症细胞浸润 TGF-β1 分泌 肾间质纤维化 CAN 小样本研究发现： 肾移植受者合并CMV感染： 抗内皮细胞抗体、IL-2水平 体液免疫增强 血管性排斥和慢性排斥 使用更昔洛韦可降低CMV对移植物排斥影响 动物模型的证据： 在大鼠肾脏、肝脏、心脏、肺移植中CMV感染可导致： 急性排斥发生率 炎症反应 慢性排斥发生率 (包括肝移植后胆管消失综合征) CMV与长期移植肾功能 移植物内持续检测到CMV的患者，移植物存活率、肌酐清除率显著低于CMV阴性者（P=0.041, P=0.007） 慢性移植物肾病者CMV病发病率显著高于肾功能正常者（52％ vs. 5%，P=0.012) 在发生慢性移植物肾病的患者中，急性排斥和CMV 可同时被检测到（31.6%) CMV与急性排斥发生也有显著相关性（P0.05) 258例连续肾移植 随访至少6个月 移植后3月血肌酐情况: 在CMV病的患者中最高，血肌酐为 193.7μmol/L CMV感染者中血肌酐为163.7μmol/L 从未发生CMV感染或CMV病的患者血肌 酐为150.1 μmol/L （三者间具显著差异，P0.02) 研究表明： 术后早期、长时间、高活动性CMV导致： 术后3年内 肾功能(肌酐清除率）明显下降 肾功能异常病例数明显增多 移植肾存活率降低4％ （较之无CMV感染者） 小 结 CMV感染与CAN密切相关 持续CMV感染导致移植肾功能损害，肌酐清除率下降 CMV感染者移植肾长期存活率明显降低 TGF -β1 在CMV感染导致CAN过程中起重要的中介作用 预防性应用更昔洛韦可以减少CMV感染，减少CAN的发生 二、BK病毒与慢性移植物肾病 一种常见的人类多瘤病毒 肾移植患者中感染率为10～68% 导致：尿路狭窄 出血性膀胱炎 BK病毒相关性肾病 BK病毒相关性肾病 发生率 1～7％ 平均发病时间 9～14个月 若无及时诊治 50～80％移植肾在一年内失功 其发生率与免疫抑制剂强度有关 新型强力免疫抑制剂广泛应用使其有明显增加趋势 Mengel 报道： 大剂量FK506（8ng/ml）+MMF(2g/d) vs.常规剂量CsA＋Aza 发生BK病毒相关性肾病危险性增加10～13倍 大剂量激素冲击也可导致BK病毒相关性肾病发生率增加 相关机制： BK病毒 侵犯肾小管上皮细胞 病毒复制 形成内涵体 上皮细胞损伤 坏死溶解 淋巴细胞、单核细胞浸润 肾间质炎症 肾小管萎缩 肾间质纤维化 不可逆的肾损害 组织学表现:分三期 A期： 病毒复制，内涵体