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清洁验证 2010年03月 制定清洁规程 制定SOP是清洁验证的先决条件； 通常参照设备的说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。 清洁方法的开发中： 纯化水——清洁剂——溶剂 清洁规程的要点 系统的拆卸；（能否拆卸、清洁时、取样时） 预清洁； 清洁剂、浓度、溶液量、水质量 时间、温度和频次、流速、压力 消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）； 装配：按说明书、示意图要求装配； 干燥：明确干燥的方式和参速； 检查：符合预定的标准； 清洗规程的评估 是否包括了所有的设备/清洗操作? 清洗操作是手动还是自动的 (是否具有在线清洗系统)? 清洗规程是否足够详细以便可以进行持续一致的操作 是否规定了干燥的方法以及干燥方法是否正确? 标准操作规程是否规定了需要检查与记录的信息? 清洗规程是否包括了状态标识的要求? 是否详细描述了在完成检查后如何确保存储是安全的。 清洁验证中的要点 验证设备清洁后的浓度小于可接受标准 确认设备： 生产结束至开始清洁的最长时间（也称待清洁设备保留时间）； 已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间（洁净保留时间）； 连续生产的最长时间。 清洁验证方案的制定 目的：为了确保清洁的有效，以确保后续产品中没有带入超过接受标准的污染物，避免产品的交叉污染，以致影响患者的用药安全而必须对清洁方法进行验证。 范围：严格依据清洁操作规程对三车间药液过滤系统进行清洁，消毒。 清洁验证方案的制定 职责： 方案的起草 取样方法验证 清洁人员 取样人员 检查人员 数据收集及整理 清洁验证方案的制定 设备的评估：分为三类： ① 产品接触的设备系指直接接触产品的设备， 例如：溶液罐、储存桶。对于产品接触设备的无效清洁可能造成产品间的交叉污染。 ②非产品接触的设备系指在生产工艺中涉及，但没有和产品直接接触的设备。例如：封闭设备的外表面。对于非产品接触设备的无效清洁一般不会造成产品间的交叉污染。 ③非直接或偶然产品接触的设备系指在生产工艺中涉及，没有和产品直接接触但有可能污染产品的设备。 清洁验证方案的制定 通常清洁验证包括产品接触的设备，不包括非 产品接触的设备，非直接产品接触的设备是否包括在内依实际情况而定。一次性单用途设备（如硅胶管）可不包括在清洁验证中。 清洁验证方案的制定 设备表面积的确定： ①应测定每个设备的产品接触面积，以计算残留限度的接受标准。 ②产品接触面积测定的准确度应具有实际意义，不必绝对地精确。可将复杂设备转化成基本几何图形以便于计算和测量。 ③测量的原始记录和计算将作为原始数据 进行保存。 可接受标准 清洁参照物一般选择活性成份。 目前可接受标准： 目测洁净，干燥 无嗅 限度在每个清洗验证的方案中都必须包括该接受限度，在每次清洗完成后都必须进行检查并对检查结果进行记录，目测检查时应包括地面、墙面和天花板等；应该作为清洗验证接受限度的第一个接受标准； 注意: 在进行无嗅检查时考虑到产品的安全问题 可接受标准 化学可接受残留： 1、浓度限度：十万分之一（10ppm） 在下一产品中的残留物数量级别应不超过十万分之一（10ppm）。 2、最低日治疗剂量的1/1000（剂量无效、安全因子、耐受因子）. 允许的最大残留量=（清洁前产品最小日剂量*清洁后产品批量）/1000/清洁后产品最大日剂量。 地塞米松磷酸钠注射液日最小用量为1支×2 mg/ 1ml， 利巴韦林注射液日最高用量为10支×100mg/1 ml ，产量：10万ml 允许的最大残留量=(1支×2 mg/ 1ml)*10万ml/(10支×100mg/1 ml )/1000 单位面积残留量：允许的最大残留量/直接接触药品的设备总面积。 可接受标准 微生物 淋洗水：同注射用水 擦拭法：10CFU/25 cm2 可接受标准 标准计算时的假设： 设备面积是规则的 残留均匀的分散到下一批 清洁分析方法验证 检验方法验证 （精密度、线性、范围、检测限、定量限、专属性、样品溶液的稳定性）； 取样方法验证：擦拭法 取样回收率和检验方法回收率结合进行，一般不低于70%。 取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到棉签、样品溶出过程的全面考察。 取样方法验证 取样方法验证 清洁与取样时间 清洁：按清洁操作规程进行 时间：规程中每一确定步骤完成后取样。 同一位置取样：先取微生物后取活性物质。 取样方法和取样点的确认 取样方法： 淋洗水和棉签擦拭法 培训后人员取样，与清洁操作人员不能为同一人。 取样点：代表性的 图表描述 下一批产品的再次确认 清洁验证的维护 引入新产品或取消现有产品 设备、生产工艺或清洗规程的变更 洁净/污染设备保留时间的变更 清洗剂的变更