2012.9.7(终版) 第一章 药物毒理学的原理12.ppt

任立群 实验药理与毒理学教研室 任立群 renlq@jlu.edu.cn 第一章 药物毒理学的基本原理 第一节 概述 第一节 概述 第一节 概述 第一节 概述 决定药物毒性的可变因素 第一节 概述 第一节 概述 第一节 概述 2．确定药物毒作用的靶部位及药物毒性作用机制 第一节 概述 那么，是不是已经发生严重不良反应的药品都应该停止生产？ 第一节 概述 药物毒理学的任务 药物毒理学担负着所有药物（现有的和新生产的）对健康影响的安全评价，探讨药物对靶器官的毒性作用机理、对人的危害及防止发生危害的安全剂量。 非处方药。企图自杀者服至14g仍可清醒过来。 反应停在西德的销售量 年份 销售量（公斤） 1957 33 1958 728 1959 3800 1960 14480 1961至8月止 11060 两位英雄—麦克布里德 凯尔西 1998年这一颇具争议的药物在美国上市 关于这次短肢畸形流行的地区分布于具体病例数缺乏确切资料。据估计，西德10000病例，日本1000例，美国4000例，加拿大200例，斯堪的纳维亚国家280例，比利时60例，挪威28例。其他如瑞士、葡萄牙、芬兰、巴西、丹麦、阿根廷、叙利亚、意大利、瑞典、非洲和中国台湾省等均有病例发生。 药物毒理学的任务 第一节 概述 1. 药物对靶器官毒性作用机理的研究 肝脏 肾脏 包括 神经 内分泌 呼吸系统 胃肠道 2. 对药物进行一般毒性试验的研究 急性毒性试验 包括 长期毒性试验 局部毒性试验 3. 对药物进行特殊毒性试验的研究 一般生殖试验 生殖毒性试验 致畸试验 围产期试验 包括 致突变试验 致癌试验 药物依赖性试验 毒性试验中的病理学检查 第一节 概述 1. 体内试验（以动物实验为主） 也称为整体动物实验，在体动物实验。 检测药物的一般毒性，多在整体动物中进行，哺乳动物体内试验是药物毒理学的基本研究方法。常用的哺乳动物：大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠 、犬和猴等。 严格控制实验条件，使动物接受药物，然后观察药物引起的各种功能或形态的变化。 2. 体外试验 利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究。 游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器( 肝脏、肾脏、肺、脑等), 借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与药物接触，观察药物在该脏器出现的有害作用，以及药物在该脏器中的代谢情况。 细胞：从动物脏器新分离的细胞( 原代细胞) 或经传代培养的细胞如细胞株及细胞系 。 细胞器：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞或组分，例如线粒体、微核体、核等，用于实验。 体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验目的和要求，采用最适当的方法，并且相互印证。 第二节 药物对机体毒性作用的一般规律 种类繁多的药物，它们对机体所呈现的毒性 作用亦是多方面的。通过长期的探索，人们对药物 对机体毒性作用的一般规律以及从作用机理到影响 其毒性作用的一些因素，都有了一些深刻的认识。 1. 氧的吸收、运输和利用受到抑制 一些刺激性的气体(氮芥子气等)吸入后，可造成肺水肿，使肺泡的气体交换功能受阻； 1. 氧的吸收、运输和利用受到抑制 进入机体内的药物，有些对酶系统具有直接 作用 — 或影响其生成，或改变它的活性，从而 使酶所参与的生化反应受到影响，相应的生理功 能受到干扰，这是许多药物对机体产生毒性作用 的原因。 1. 氧的吸收、运输和利用受到抑制 有些药物对机体的毒性作用并不是先引起细胞功能的改变（如糖原含量或某些酶浓度的改变）,而是直接损伤组织细胞结构。 1. 氧的吸收、运输和利用受到抑制 有些药物对机体的代谢过程可产生多种影响， 破坏其动态平衡，使相应的生理功能受到损害。 1. 氧的吸收、运输和利