质量工程十三章.pptVIP

无菌药品生产中的质量管理 无菌药品 药品 药品与微生物控制 口服制剂（限度） 外用药（限度或无菌） 注射剂（无菌） 无菌药品 无菌产品 最终灭菌产品——溶液型注射剂 不可最终灭菌产品——粉末型注射剂 无菌分装粉末 冻干粉针 无菌药品 细菌与细菌内毒素和热原的关系: 细菌死亡后产生细菌内毒素 细菌内毒素组成:脂多糖+磷脂+蛋白质的复合物 某些种类细菌如革兰氏阴性杆菌死亡后产生的细菌内毒素,进入人体或动物血液后,能引起体温异常升高,并导致一系列有害的生理反应,严重时可致动物死亡 无菌药品 无菌药品的实现手段 控制细菌数量+最终灭菌 如大容量注射剂和小容量注射剂 预防为主,采用源头控制方法进行无菌制造 如粉针剂的无菌分装 无菌药品 无菌药品的检查： 每批取20瓶，对每瓶样品进行处理后做20份微生物培养，根据观察培养后的样品中是否有微生物的形态来判断该批产品是否符合无菌要求。 热原检查 细菌内毒素检查 无菌药品 无菌检查的局限性 取样量较低,抽不到染菌产品的机会很大 因为染菌产品的数量占总体比例极低 解决的办法是增大每次取样量，从2瓶/批到6/批，从6/批到20批，从20/批到3000/批取样 即使染菌的样品,也可能由于各种因素而不能检出 某些药品本身有抗菌作用, 污染程度很低,在细菌培养过程中, 细菌不成长或观察不到细菌形态 无菌药品 结论: 当取样量为20/批时,即使每瓶检查结果都无菌,但据此检验结果来判定该批成千上万瓶产品无菌仍然是靠不住的。 无菌制造由多个过程组成, 只有所有生产过程受到无菌控制,才能保证最终产品无菌 无菌药品 无菌药品的特殊生产要求 人员 设备 方法 材料 厂房(环境) 无菌药品 对人员要求: 所有与从事无菌制造有关的管理人员、维修人员、操作人员、辅助人员都是管理的对象。 每年操作人员必须参加至少一次无菌操作的验证。 这种验证必须在生产线上按生产的环境条件和速度进行，尽可能接近生产实际状况。 上述人员必须接受过良好的微生物知识培训并考核合格，养成良好的卫生习惯。 穿戴好无菌服(含头罩、口罩、手套、袜、鞋)。 熟练的操作技能。 身体健康（无感冒咳嗽和其它传染病）。 控制无菌室的人员及其数量。 无菌药品 人是重要的污染源！ 皮肤屑、毛发、唾液、口气等都会导致污染 不能让身体直接接触到药品以及内包装材料，因此操作要穿连体无菌洁净服，带无菌手套、无菌口罩等。 连体洁净服，使用前要灭菌！ 一次性无菌手套和口罩。 无菌药品 灭菌设备 用于衣物的灭菌设备，湿热灭菌，再干燥。 用于胶塞的灭菌设备，干热灭菌除热原。 用于过滤的除菌设备，药液或注射用水终端过滤。 用于设备零件和密封件的灭菌设备，化学消毒和湿热灭菌相结合。 在线灭菌设备，如冷冻干燥机 无菌药品 灭菌设备 无菌药品 药物组分需要进行无菌处理 通过加热、然后冷冻结晶 选择重结晶溶剂例如乙醇能使蛋白质变性 直接接触药品压缩气体如 如保护气体或作为动力的压缩空气 无菌药品 内包装材料的灭菌采有干热灭菌和除掉热原 内包装材料主要指胶塞、玻瓶 铝盖的要求稍低，但最后要用注射用水清洗并干燥 无菌药品 接触药物或内包装材料的容器 接触药物的工具 无菌药品 灭菌方法分二类 1）化学方法 用于人员、环境、器具消毒和一些医用材料上。 手处理、房间消毒、零件和密封件的消毒等。 2）物理方法 用于药物成份、内包装材料 升温、冷冻、过滤、辐射方法 无菌药品 物理灭菌方法： 对湿热不稳定的溶液采用0.22微米的滤膜过滤; 对湿热稳定的药物采用蒸汽灭菌; 对热稳定湿不稳定的药物采用干热灭菌; 对上述各种方法不适用的药物可考虑采用辐射灭菌 已灭菌物品的存放时间有明确规定。超过规定时间必须重新处理。 无菌药品 环境 洁净室设计时以无菌区为中心，将灌装和敞开工序设计在无菌区内，其洁净度设计为10000级大环境下的100级，或直接设计为100级，将空气浮游菌的含量控制为低于5CFU/立方米，空气为单向流，维持较高的洁净度。 将“无菌区”和“有菌区”进行隔断，只能让已灭过菌的物品在“无菌区”存放。未灭菌的物品不能进入“无菌区”。 对无菌操作环境进行的定期的气体熏蒸消毒（臭氧、甲醛、戊二醛） 无菌药品 无菌药品 对空气洁净度进行动态监测 严格控制洁净度，提高无菌保证程度 无菌药品 必要的功能间 二更、无菌更衣室 各种分类物品的灭菌室 过滤室，将带菌液体通过滤膜，过滤后为无菌液体 无菌药品 无菌药品 通过培养基灌装实验确认工艺的可靠性 可接受的污染水平确定为0.1% 可信度95% 抽样量计算: 0.95=1-(1-0.001)N