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JAK-STAT信号途径与疾病发生 JAK-STAT信号途径 JAK-STAT信号途径与肿瘤发生 JAK-STAT信号途径的调节 一.JAK-STAT信号途径 1.JAK激酶 　Jak蛋白酪氨酸激酶家族共包括4个成员：Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2 ，Jak家族分子在结构上可分为两大部分：其中最靠近C端的一个是Jak激酶的催化活性区 ，位于其N端的另一个激酶样结构域不具有酪氨酸激酶活性，目前认为它可能在Jak激酶与其它信号蛋白分子的结合中起一定作用。Jak激酶的N端包括A、B、C、D、E5个亚结构域，被称为Jak同源区（Jak homology）或JH结构域。据推测这个部位可能参与Jak激酶与细胞因子受体或其它信号蛋白分子的偶联。 一种细胞因子的信号途径中可以有多种Jak激酶活化，一种Jak激酶也可以分别参与多种细胞因子的信号转导过程（见表1） 表1　各种细胞因子所激活的Jak激酶 　　Tab1　Jaks activated in cytokine signaling Cytokine Activated Jaks IL-2／IL4／IL-7 Jak1，Jak3 IL-3／IL-5／GM-CSF Jak1，Jak2 IL-6／LIF／CNTF Jak1，Jak2，Tyk2 GH／Epo Jak2 IFNα／β Jak1，Tyk2 IFNγ Jak1，Jak2 Jak激酶在细胞因子作用的靶细胞中通常是以与细胞因子受体偶联的方式存在的，细胞因子受体胞浆区近膜侧的一段同源区序列是其与Jak激酶结合的功能区段。这段同源区通常包括两个在各种细胞因子受体中都高度保守的结构：Box1和Box2。细胞因子与其受体结合后可导致受体的二聚化或寡聚化，这使得与受体偶联的Jak激酶相互聚集，并通过交互自身磷酸化作用而活化。 2.STAT蛋白 STAT蛋白的发现源于对IFN信号转导机制的研究，由于这些蛋白分子可以在外界信号的刺激下激活并直接转入细胞核内引发相应靶基因的转录，因此被称为“信号转导子和转录激活子”（STATs）。哺乳动物的STAT1-STAT6分子在结构上可分为以下几个功能区段：N-端的保守序列、中部的DNA结合区、类SH3样结构域、SH2结构域和C-端的转录激活区。 STAT分子的DNA结合区结构独特，与其它已知的DNA结合蛋白的相应区域不存在结构同源性。在STAT蛋白SH2结构域的C端存在有一个位置保守的Tyr残基，它可在上级信号蛋白分子的作用下发生磷酸化反应，并以这个磷酸Tyr残基与其SH2结构域中的Arg残基一起介导STAT分子之间形成同／异二聚体。 　 一般来说，一种细胞因子在其信号转导中可同时激活多种Jak激酶，但对STAT分子的选择却具有一定的特异性。研究表明，在多数情况下，细胞因子对STAT的选择特异性是由STAT的SH2结构域和细胞因子受体中结合STAT分子的特定氨基酸序列共同决定的。 3.Jak／STAT信号途径的作用模式 细胞因子与其受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的Jak激酶相互接近并通过交互的Tyr磷酸化作用而活化。活化的Jak激酶催化受体本身的Tyr残基磷酸化并形成相应的STAT分子与受体复合物结合的“停泊位点”，使STAT得以通过其SH2结构域与受体上的磷酸Tyr残基结合并在Jak激酶的作用下实现其C端Tyr残基的磷酸化。两个磷酸化的STAT分子利用SH2结构域的Arg与磷酸Tyr之间的作用形成同／异二聚体并离开受体进入细胞核，与目的基因的启动子区域结合，有些可能再经过某种修饰作用（如Ser的磷酸化）而激活相应基因的转录和表达 。 细胞因子与受体结合后启动的JAK-STAT通路 细胞膜 细胞 因子 r r 受体二聚化 JAK JAK p P P P JAK JAK STAT-X SATA-Y （信号转导和转录激活因子） STAT-Y STAT-X STAT-Y STAT-X DNA 细胞因子应答元件 RNA诱导转录 细胞表型改变 核膜 与DNA结合 STAT的二聚化 细胞浆 细胞核 二.JAK-STAT信号途径与肿瘤发生 该途径广泛参与细胞的增殖、分化以及免 疫调节等过程,是多种细胞因子和生长因子信号转导的重要途径。在正常细胞中,激活 STATs 是一个瞬时的过程,而在癌症细胞中, STATs 蛋白被持续激活, STAT1 的功能主要与生长抑制有关,而 STA T3 和STAT5 可通过抑制凋亡或诱导细胞增生作用参与肿瘤的发生发展。 人类大多数原发癌肿瘤细胞株中都有STAT的激活, STAT 可被磷酸化的酪氨酸激活,STAT