药理学抗恶性肿瘤药物讲座.ppt

本品在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰DNA及RNA功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显。 * * 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。 * 环磷酰胺CTX * * 输注的细胞主要包括淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK细胞）。肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL细胞）及细胞毒性T细胞（CTL细胞）。目前应用较多的是IL-2/LAK疗法。即在输注LAK细胞的同时输注一定量的?IL-2.以保证疗效;一般要求每次LAK细胞的输注是在109个以上,每天一次,连续5天一疗程。国外文献报道，用IL-2/LAK治疗肾细胞癌，有效率35%，黑色素瘤有效率24%。非霍奇金淋巴瘤，结、直肠癌，膀胱癌、肝癌及癌性腹水，有效率在22%?55%之间。目前临床主要用于全身性转移的肿瘤和癌性胸水、头颈部癌，肝癌，膀胱癌等。 * 如同导弹自动导目。这里一种很理想的治疗方式，只是目前的技术问题使得该方法实际运用很难。存在很大问题，为解决其难题，目前临床用的较多的单抗体技术主要是Herceptin（HER-2单抗）治疗HER-2阳性的肿瘤，已取得一次的疗效。更多的单抗正在研究或临床试验。  * 如同注射破伤风疫苗一样。能特异性地激发增强机体对肿瘤的主动免疫排斥反应。达到根治肿瘤的目的。国外报道用放射线处理的黑色素瘤疫苗治疗136例已转移的恶性黑色素瘤患者半数存活23个月。5年生存率达26%而1200例历史对照用传统疗法者，半数存活小于8个月。5年存活仅6%。 * 肿瘤是一种多基因疾病。是多种基因在时空上异常的结果。随着对肿瘤分子机制认识的加深及生物技术的发展，使得基因治疗成为肿瘤治疗的重要焦点之一。 ????基因治疗技术可以概括为两大类：一类为替代或添加技术。即将治疗基因用各种方法送入肿瘤或正常细胞。可以是抑癌基因或诱使肿瘤死亡的基因。也可以是各种细胞因子或免疫原性基因。如将多种抑癌基因或凋亡诱导基因导入细胞原可以抑制肿瘤生长或凋亡。在实验中已有许多成功的报道。另一类为基因或其它物的封闭技术。如反义基因技术，核酸技术，RNA干涉技术，可以封闭或降解基因或其产物以达到治疗目的，目前常用的有利用以上技术封闭过度表达的癌基因及其产物。肿瘤耐药基因，细胞周期基因等。肿瘤基因治疗有可能成为21实际抗肿瘤又一大利器 二、抗肿瘤药物的分类 周期非特异性药物 对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。 -----根据作用周期或时相分 周期非特异性药物 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、 柔红霉素、多柔比星、 博莱霉素 。 周期特异性药物 特异性地作用于增殖周期中某一时相的 肿瘤细胞, 量效曲线呈渐进线型。 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇 其它 ⒈ 全身性肿瘤 如：造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 2.某些化疗效果好的实体瘤： 皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌。 3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法 三、抗肿瘤药的适应征 ?耐药性 ?毒性反应大 四、化疗的存在的问题 天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如：处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。 获得性耐药性（acquired resistance）：有的 肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。 五、耐药性及耐药机制 多药耐药性/多向耐药性 multidrug resistance， MDR/pleiotropic drug resistance 肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。多出现在天然来源的抗肿瘤药物，如长春碱、放线菌素D等。 五、耐药性及耐药机制 耐药机制： 1、改变跨膜转运机制： 2、产生特殊的膜蛋白 如Ｐ-糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外。 3.改变代谢途径：使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。 4.产生耐药基因：其表达产物可修复药物损伤的DNA，阻碍肿