天然产物抗血管生成成分的研究进展.docVIP

天然产物抗血管生成成分的研究进展 摘要：抗血管生成已成为恶性肿瘤治疗的重要途径，本文对近年来抑制血管生成的天然产物研究进行了归类，这些研究发现萜类、酚类、黄酮类、生物碱类和蒽醌类等天然产物有抑制血管生成的作用，并且揭示了其抑制血管生成的机理；天然产物不仅具有对抗肿瘤细胞增殖的作用，也具有明显抑制肿瘤血管生成，防迁移，防转移的作用，因而天然产物具有良好的医疗开发前景。 关键词：天然产物 血管生成 成分 进展 来源于自然界的天然产物是巨大的药物宝库，很多应用的临床药物是以天然产物做为先导药物研发的。从天然产物中寻找抗肿瘤药物一直受到药物研发的高度关注，近年来发现新血管生成是肿瘤细胞浸润增殖和转移过程中非常重要的病理过程，如果药物能够阻断肿瘤无序的新血管生成，那么阻断营养供应后的肿瘤细胞将保持休眠状态或发生退化，对延长患者生存期和改善症状都有明显的效果[1]，因而这种抑制血管生成的靶点药物成为了国际抗肿瘤新药研发的亮点，越来越多的国内外研究发现天然产物中的组分不仅具有抗肿瘤细胞增殖的作用，也具有明显抑制肿瘤血管生成成分，研究发现部分中成药的抗肿瘤作用中就包含抑制血管生成的作用，对于天然产物抑制血管生成的研究在国内才刚刚开始，因而还有广阔的开发空间。 抑制血管生成的天然产物活性筛选有分子、细胞和组织等多种方法：可以选用分子水平的血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMP）等来做大规模的筛选；也可以选用细胞水平的筛选验并证其活性：常用血管内皮细胞和牛主动脉内皮细胞（VEC)；抑制血管生成的在体动物模型目前有鸡胚尿囊膜模型、基质凝胶模型、鼠耳模型、啮齿类动物角膜微囊模型、斑马鱼模型等。我们对多年来抑制新血管生成的天然产物的文献进行归类，希望能够借鉴国内外的试验方法和研究思路，对有目的发掘抗血管生成的中药材活性成分有指导和借鉴意义。 1. 萜类 紫杉醇(paclitaxel)是1971年由Wani等首先从短叶红豆杉中提取分离活性单体，具有很好的抗肿瘤活性，其多种衍生物广泛应用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌及食道癌等恶性肿瘤的中晚期治疗。Belotti[2]首先报道了紫杉醇抑制血管生成的作用，并且这种机理与细胞毒作用途径不同；实验发现紫杉醇20～28 mg·kg -1时可显著抑制人脐内皮细胞（HUVEC）的迁移。Holtz[3]的研究表明紫杉醇是一种低毒性、低剂量就可抑制肿瘤细胞增生的药物，起作用途径与抑制VEGF-a受体有关；随后wang的研究[4]发现紫杉醇每日紫杉醇5mg·kg -1注射3周可显著性抑制鼠黑色素瘤肺转移，对黑色素组织血管生成有抑制作用，其作用机理可能是降低VEGF的数量和上皮钙粘附蛋白(E-cadherin)表达，同时对肺转移肿瘤细胞基因nm23 mRNA有抑制作用； 熊果酸（Ursolic acid）又名乌索酸，是广泛存在于天然植物中的一种三萜类化合物，目前发现至少在63种植物中存在。熊果酸具有广泛的生物效应，抗菌、保肝护肝、有抗致癌、抗促癌等作用。现代研究发现熊果酸对乳腺癌细胞，黑色素瘤细胞，肝癌细胞，前列腺癌细胞的具有诱导凋亡的作用[5～7]。王洁军[8]的研究显示熊果酸质量浓度为62.5～500μg·ml-1时,对VEC呈剂量依赖性抑制;浓度为125μg·ml-1时,对VEC迁移及小管形成均有抑制作用;浓度为500μg·ml-1时,对VEC迁移及小管形成均有较强的抑制作用。Shishir[9]的研究则表明熊果酸抑制血管生成的作用与抑制核因子依赖的受体基因表达有关。 雷公藤是卫矛科雷公藤属植物，传统中医应用主要用于解毒散结、活血化瘀、抗风湿。现代的研究发现其有明显的抗肿瘤作用，其中雷公藤甲素（Triptolide.TP)是从雷公藤中分离到的二萜化合物，文献报道雷公藤甲素具有广谱肿瘤抑制作用，其中抑制血管生成就是其作用之一。He[10]的研究发现TP的抑制血管生成的作用很明显，在每天0.75mg·kg-1可显著抑制鼠移植瘤的血管生成，其作用与雷公藤调低VEGF-2受体的表达，部分抑制血管生成素Tie2受体的表达。Hu[11]报道雷公藤甲素抑制血管生成与抑制激活蛋白(AP-1)的形成,从而抑制VEGF在内皮细胞中的合成和分泌,同时抑制原癌基因c-jun/c-fos mRNA 在内皮细胞中的表达。 2. 酚类 目前有较多天然产物中酚类具有抑制血管生成的报道。姜黄素（curcumin）是从中药姜黄（curcuma longa.L）中提取的一种酚性色素，具有显著的抗肿瘤作用。姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、降血脂保肝等药理活性。Arbiser [12]等人的研究表明：姜黄素具有抑制碱性磷酸酶引起的大鼠角膜血管增生的作用，同时对于巴豆酯刺激引起的VEGF mRNA表达有下调的作用。Singh