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前进中的中国抗体药物产业 2009年03月11日来源： 2009两会--科技日报作者： 进入21世纪以来，生命科学和生物技术已经成为众多国家研究开发热点，现代生物技术产业的发展水平是国际竞争力的重要标志之一。我国《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006—2020年）》指出“生物技术和生命科学将成为21世纪引发新科技革命的重要推动力量”。大力发展生物技术和生物制药产业成为建设创新型国家的重大战略举措，该领域涵盖了抗体、重组蛋白、核酸、多肽等类药物，其中抗体产品是生物药物的核心组成部分，是一类冉冉上升的明星生物技术产品。 抗体药物是近年来复合增长率最快的一类生物技术药物，全球年销售额从1997年的3.1亿美元上升到2007年的258亿美元；其在生物药物产业中所占份额也从2000年的1/5上升到2007年的1/3，抗体药物具有巨大的经济效益和社会效益。2007年全球药物销售额超过40亿美元的“超级重磅炸弹”级药物有16种，其中7种是基因工程蛋白质药物，尤其显赫的是在FDA批准的26种抗体药物中，就有4种（利妥昔Rit鄄uxan、英夫利昔Remicade、赫赛汀Herceptin、阿瓦斯汀Avastin）超过了40亿美元，在治疗淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌等恶性肿瘤及自身免疫病中显示了良好的临床疗效。抗体的生产不仅为现代生命科学研究提供了重要的工具，而且在基因、蛋白质的结构和功能研究方面有着不可或缺的作用。 抗体作为一个特异的接头分子是链接基因组、蛋白组和系统生物学的重要媒介，它介导了靶分子之间的相互作用并发挥效应。目前，全球单克隆抗体已多于100000种，工程抗体1000种以上，人源化抗体约200种，用于诊断和治疗用抗体约500种，正在进行临床试验的抗体有120余种；同时，抗体的多样性及其抗原表位组的研究也是揭示生命免疫机制的重要途径。抗体药物是以细胞工程和基因工程为关键技术的生物技术产品。其特异性高，性质均一，可针对特定靶点制备，广泛应用于各类疾病尤其是肿瘤治疗。目前处于临床前、临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期研究与开发的各类生物技术药物中，抗体药物品种数量位居前列。抗体药物治疗肿瘤有着独特的优势。 研究表明，抗体对肿瘤细胞有选择???杀伤作用，有更高的疗效和较低的毒性，体内显示呈特异性分布，与肿瘤靶分子有特异性结合作用，并对抗药性肿瘤细胞有杀伤作用。抗体对肿瘤细胞的抑制与杀伤具有多种药理作用：(1)免疫杀伤作用（抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用、补体依赖的细胞毒性作用）；(2)免疫调节作用（抗独特型抗体、免疫复合物）；(3)中和作用（靶点中和抗体）；(4)抑制信号转导通路；(5)靶点封闭作用；(6)靶向杀伤作用（生物导弹如免疫毒素、放射免疫偶联物等），因此抗体药物的临床治疗有较好的疗效和较低的毒性。如利妥昔单抗（Rituxan）治疗B细胞性非霍杰金氏淋巴瘤已达30多万例病人，单药治疗总反应率为50%，其疗效与化学药物相同，但前者更安全，毒副作用甚低，其抗体联合化疗有效率高达80%%以上；针对血管表皮生长因子（VEGF）的抗体阿瓦斯汀（Avastin），使晚期结肠癌患者的生存期平均延长了5个月，美国食品药品监督管理局（FDA）认为它几乎对所有的晚期结肠癌患者都有帮助，因此被批准为治疗晚期结肠癌的一线用药。 抗体工程技术发展现状 抗体药物的发展经历了3个重要阶段，即鼠源性单抗、人源化单抗和全人抗体药物。基因工程抗体技术的发展，使抗体药物的性能更趋向高特异性、高亲和性、低排斥性，并使抗体药物的生产逐步走向高产量、高纯度、低成本，大大促进了抗体药物产业的发展。 目前，抗体高通量、大规模、功能化制备技术已经在我国取得很大的发展。高通量快速抗体制备技术的发展对抗体药物的发展十分重要。高通量抗体制备技术的常用方法有杂交瘤-快速筛选技术、工程抗体-抗体库和人记忆B细胞分选技术等。目前，我国也建立了大容量的非免疫人抗体库技术，可对多种抗原的人源性抗体进行快速有效筛选。 其次，人源化及全人抗体的构建及优化技术取得了长足的发展。随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始用于抗体的改造。抗体药物已经进入基因工程抗体时代，基因工程抗体具有以下优点：①降低人体对异种抗体的排斥反应；②减小抗体的分子量，利于其穿透血管壁，进入病灶的核心部位；③根据需要，制备新型抗体；④采用多种表达方式，大量表达抗体分子，降低生产成本。目前，已有的人源化抗体包括嵌合抗体、表面重塑抗体、重构抗体、全人抗体等。利用抗体结构信息、链置换、基因突变、互补决定区（CDR）空间变构等优化技术，可将抗体亲和力提高数十倍至上千倍。目前人源化工程抗体的构建已基本成熟，其中完全人源的抗体是利用抗体库技术，通过链更替由鼠Fab转化成的。此外，噬菌体抗体库技术（包括转基因鼠