肽类药物生物利用度与脑转运.pptVIP

多肽及蛋白质药物的脑转运 汇报人：高磊 主管药师 304医院药剂药理科制剂室 * * Ⅰ Peptide and protein——Treatment of CNS diseases Ⅰ 治疗中枢神经疾病的肽类及蛋白质药物 Ischemia Inflammatory CNS diseases 中枢炎症性疾病 Neurodegenerative diseases（epilepsy, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease ） Acute and chronic pain 急性或慢性疼痛 Peptides and Protein drugs P/P drugs Emotional diseases （depression et al）情感障碍（抑郁等） …… 局部缺血 神经退化性疾病，如帕金森、阿默症、癫痫等 P/P种类 中枢疾病应用举例 寡肽 多肽 蛋白质 di- /tri-peptides 肌肽 促甲状腺素释放激素TRH octa- /nona-peptides 抗利尿激素 催产素 血管紧张素 成纤维细胞生长因子-2 Vasoactive Intestinal Peptide insulin 生长激素抑制素 GnRH促性腺激素释放素 脑部肿瘤、促性成熟 Vasopressin加压素 调节记忆 Melanotropin促黑激素 抗抑郁 Neurotrophins神经营养因子 阿默病、帕金森等 Nerve growth factor 神经生长因子 阿默病 Ⅱ brain delivery barrier for P/P drugs Ⅱ P/P药物脑转运障碍 一、血脑屏障 blood brain barrier, BBB 血脑屏障的发现 Discovery 19 世纪末,德国细菌学家Ehrlich 发现注入机体的染料可以将全身所有器官染色,却独独不能将大脑染色。后来他的一个学生Goldman 继续了这个实验,发现将染料注入脑髓液中,只有大脑被染色而其他器官不被染色,由此Goldman 正式提出了血脑屏障(blood brain barrier BBB) 的概念。直到20 世纪60 年代,电子显微镜的研究才揭示了血脑屏障的解剖学基础。 是血液与脑组织间的一种特殊屏障，它主要 由脑毛细血管内皮细胞及其间的紧密连接,毛细血管基底膜及嵌入其中的周细胞和星形胶质细胞终足形成的胶质膜。 Astrocytes 紧密连接的分化与修复 内皮细胞endothelial cells microglia cells 脂质角质障碍 几种细胞 tight junction 紧密连接 血脑屏障结构剖析 Anatomic structure 内皮细胞 (Endothelial cell，EC) 脑血管EC 与其他组织EC 的主要区别在于前者具有复杂的紧密连接和丰富的线粒体, 但缺少跨膜转运的质膜小泡(plasma vesicle) 以及缺乏细胞孔。另外, 脑血管细胞内皮细胞的胞膜上含有一些特殊蛋白: 碱性磷酸酶、r - 谷氨酸转肽酶、糖转蛋白、转铁蛋白受体等。以上结构是脑血管内皮细胞特有的, 它们对维持脑血管内皮TJ 功能具有重要作用。 主要由 1.跨膜蛋白(claudins, occludin, and junction adhesion molecule)? 2.胞质附着蛋白（ TJ 支持结构的基础） 3.细胞骨架蛋白(维持TJ 的稳定) 紧密连接（Tight junction） 脑血管的超微结构研究表明, 星形胶质细胞环脑血管现象，是脑血管的一个独有的特点。大量事实表明:星形角质细胞对BBB的分化与维持有着重要的作用。 星形胶质细胞 Astrocyte cells 基膜 基膜主要由IV 型 胶原、层连蛋白 内肌动蛋白、纤 维连接蛋白以及一些糖蛋白等组成, 研究发现, IV 型胶原可以直接与层连蛋白, 也可以通过内肌动蛋白与层连蛋白连接, 形成聚合体网, 同时, 纤维连接蛋白可将基膜与周围组织以及细胞外间质相连,基膜对BBB 的屏障作用维持起着重要作用。另外,基膜对周围细胞的生长分化也起着调节作用, 脑血管内皮细胞生长和分化就是星形胶质细胞通过基膜来完成的。 二、酶障碍 enzymatic barrier 这些酶本来是代谢血管产生的内源性肽物质的 Endothelial cells expressing metabolic enzyme： aminopeptidases, carboxypeptidases 三、泵出系统