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催化抗体及其在Aldol缩合中的应用 涂兴珺 徐国玺 催化抗体 ？ 历史回顾 1948年Linus Pauling提出了酶的过渡态催化理论 Richard A. Lerner 有催化能力的免疫球蛋白 催化抗体—抗体酶 首先是抗体 抗体由轻链和重链组成，链上的可变区可以和形形色色的抗原结合 催化抗体的优势 典型的酶反应特性 催化抗体的广泛应用 反应机理 抗体结构 1 抗体结构 2 催化抗体应用前景 开创新的反应领域 谢谢！ * * * 先例举一个反应 Ab 38C2 催化: 95% ee Zhong, G. et al J.Am.Chem.Soc. 1997, 119, 8131-8132 手性脯氨酸催化： ≈71% ee 催化抗体催化Robinson关环 Ab 38C2 Linus Pauling 1969年W.P.Jencks猜想，若抗体能 结合反应的过渡态，理论上它能获 得催化该反应的能力 Peter G. Schultz 1984年Lerner推测，以过渡态类似物为半抗原，诱发抗体与之有互补构象，使抗体具有可诱导底物进入过渡态构想的催化功能 1986年Lerner和Schultz分别证明了 针对所羧酸酯水解的过渡态类似物产生的抗体，能催化相应的羧酸酯和碳酸酯的水解反应。 历史回顾 催化抗体 也称之为抗体酶 具有酶的性质 氨基酸残基与抗原特异性结合， 非常相像酶和底物的结合方式 提高的化学反应速率 立体专一性 高效催化性 比酶更广泛的应用面 酶基本上仅在生物条件下工作而且仅限于生物有关的反应 催化抗体可用于多种化学反应类型 两种不同的属性使得催化抗体越来越 具有其理论意义和广泛的应用范围。 多种醛和酮用作反应底物 超过100种醛与醛、醛与酮、酮与酮之间的Aldol缩合可以被催化。 Barbas III, C. F Lerner, R. A. et al Science 1997, 278, 2085. 酯水解 酰胺水解 酰基转移 光诱导反应 氧化还原分应 金属螯合反应 Aldol 缩合 Ab 38C2 : 99% ee Ab 33F12：98% ee Hoffmann, G. et al J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 2768-2779 例： 反应式： 催化抗体催化Aldol缩合 烯胺水解后即得到产物 Wagner, G Lerner, R. A. et al Science 1995, 270, 1797-1800. 抗体结构中的赖氨酸残基起到关键作用 赖氨酸（Lys） Ab 33F12 抗原结合片断的立体视图 （蓝色部分为赖氨酸Lys残基） 左边的图旋转90度 活性位点 Barbas III, C. F Lerner, R. A. et al Science 1997, 278, 2085. 轻链 重链 赖氨酸残基 Barbas III, C. F Lerner, R. A. et al Science 1997, 278, 2085. 活性位点 赖氨酸残基的氨基头位于抗原结合位点的分子表面底部 轻链 重链 赖氨酸残基 Ab 33F12成键口袋（binding pocket）的立体视图 分子表面（计算得到） 口袋（pocket） 多糖的测序和合成，获得专一性水解糖苷键和生成糖苷键的抗体酶 对特定的肽键进行水解，成为研究蛋白质结构的工具 人工设计制作功能蛋白质 分子生物学手段改造抗体的重链和轻链 诱导免疫反应，产生特定抗体酶，以治疗某种酶先天性缺陷的遗传病