制剂新技术-经皮吸收制剂.ppt

制剂新技术 经皮吸收制剂 授课内容 第一节 概述 第二节 经皮吸收制剂的研究 第三节 经皮吸收制剂的制备 第一节 概述 经皮治疗制剂定义 一、TDDS 的发展与特点 二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 三、经皮吸收制剂的分类 经皮治疗制剂定义 transdermal drug delivery systems, transdermal thera-peutic systems，简称TDDS, TTS 经皮给药的新制剂。常用的剂型为贴剂(Patch)。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。 既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式。 一、TDDS 的发展与特点 ① 可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活； ② 可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用； ③ 延长有效作用时间，减少用药次数； ④ 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。 二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 （一）皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次： 角质层* 生长表皮 真皮 皮下脂肪组织。 角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。如下图所示。 正常成人的皮肤表面积为1.5～2.0m2，占全血1/3的血液在皮肤中流动，其厚度随部位不同而不同，一般在0.5～4mm之间。 表皮 角质层 透明层 (stratum lucidum) 粒层 (stratum granulosum) 棘层 (prickle cell layer) 如下图所示。 角质层是由死亡的角质化细胞和纤维化蛋白组成，是影响药物吸收的主要屏障。 角质层的厚度随身体部位不同而异。皮肤中的水分含量在角质层中只占10％～25％，到了表皮层深部水分增多，在表皮下部可达到70％。 皮肤表面的pH值约为4.2～5.6，偏酸性。到达皮肤深层逐渐变为中性，接近于体液的pH值7.4。 （二）药物在皮肤内的渗透过程 药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有二： 1.透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环。是药物经皮吸收的主要途径。 药物通过角质层经皮吸收的全过程有： ① 制剂中的药物向角质层转移；② 药物在角质层扩散；③ 由角质层向下层组织转移；④ 在生长表皮和真皮中扩散；⑤ 被真皮上部的毛细血管吸收；⑥ 向体循环转移。 在整个渗透过程中含有类脂质的角质层起主要的屏障作用。因此，药物的脂溶性越高越易透过皮肤。 2.通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。 药物在吸收初期首先通过皮肤附属器官吸收，当药物通过角质层途径到达血液循环，药物的经皮吸收达稳态水平时，附属器官途径的作用可以被忽略。 对于离子型药物及水溶性大分子，由于在角质层中的透过速率很慢，难以通过含有类脂质的角质层，因此对这些物质来说附属器官是主要的吸收途径。经皮离子导入过程中，皮肤附属器是离子型药物透过皮肤吸收的主要通道。 （三）皮肤的代谢与储库作用 皮肤内存在着一些代谢酶，主要在活性表皮内，它们能代谢渗透通过皮肤的药物，使药物到达体循环之前经受“首过效应”，但皮肤内的首过效应比肝内弱得多。药物在皮肤内的代谢作用包括氧化、水解、还原、甲基化和葡萄糖醛酸结合等，代谢速率与酶的活性与药物的浓度有关。 皮肤的代谢作用可用来设计前体药物，以促进药物的经皮吸收。 药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积累，形成储库，其主要积累部位是角质层。 储库的形成是由溶解于角质层中的游离药物与结合于角质层中的药物所引起，而后者起主要作用。 很多药物在经皮吸收过程中都会与皮肤角蛋白发生结合或吸附，这种作用符合Langmuir 吸附等温式，且使药物的经皮渗透系数与时滞随药物浓度而变化。 （四）药物在皮肤内的扩散动力学 一般认为药物通过皮肤的渗透是一个被动扩散过程，常用Fick扩散定律来描述。它将皮肤看作为一个均质膜，药物通过皮肤很快被毛细血管吸收进入体循环，因此药物在皮肤内表面的浓度很低，即符合扩散的漏槽条件。 假如应用于皮肤表面的药物是饱和系统，在扩散过程中药物浓度保持不变，则通过皮肤的药物的累积量M与时间t的关系为： 从该式中可见M～t关系是条曲线，如下图所示。 假如考虑药物渗透通过皮肤时有二个平行途径，即通过表皮途径及通过附属器途径，则药物总透皮速率是两个途径速率之和。 因活性表皮与真皮的性质相似，可合称为活性组织，药物的稳态透皮速率J为：