临床药物治疗学4.ppt

;特殊人群的药物治疗;孕妇、婴幼儿、老年人等特殊群体在生理、生化功能等方面表现出一定的特殊性，药物动力学参数与一般人群存在着很大差异。 若应用常规的给药方案往往使某些治疗指数窄、个体差异大的药物难以进入治疗窗。也就是说，对这些特殊群体按常规方案进行药物治疗，药物在机体内或不能到达最低有效浓度，使治疗失败；或超过最低中毒浓度，产生毒性反应。 几乎所有药物都缺乏对这些特殊群体系统的、大规模随机对照研究，尚无结论确实的药物治疗方案。即使目前即将上市的新药，在临床研究过程中，这些群体尤其是孕妇，被排除在研究之外。 新药将不可避免地用于这些群体，其安全性信息是最受关注的，除了新药临床研究报告之外，来自这些群体的临床用药个案报道，是药物治疗信息的重要来源，循证医学在指导特殊人群临床用药中已经并将继续发挥着关键作用。 本章分别对目前妊娠和哺乳期妇女、婴幼儿、老年人药物治疗的研究结果，进行专门讨论。 ;妊娠和哺乳期妇女用药 妊娠和哺乳期用药既要考虑到药物在母体内的药动学特点及其药效发挥，还应考虑到药物经胎盘对胎儿或通过乳汁对新生儿的影响和这些药物在胎儿或新生儿体内的药动学特点及其药效的发挥。;（一)药物在妊娠母体内药动学 在妊娠期，母体的生理学发生多种变化，这些变化对母体药动学有明显影响，因此，对治疗范围狭窄的药物，应监测血浆药物浓度。 1．药物吸收 因孕激素影响胃的排空和延缓肠蠕动，胃酸分泌在妊娠早期可减少40％，晚期分泌增多，所以妊娠期药物在胃肠道吸收常较正常减慢。 妊娠妇女由于肺潮气量和每分钟通气量明显增加，以及心输量增加致使肺血流量增加。为此，呼吸道吸入给药经肺泡摄取的药量增加。 ; 2．药物分布 尽管正常妊娠期白蛋白生成速度加快，由于血浆容积也增加约50％，为此血浆白蛋白浓度降低，表现生理性血浆蛋白低下。又因妊娠期许多蛋白结合部位被内泌素等物质所占据，更促使药物蛋白结合率下降，游离药物增多，主要表现为血浆蛋白结合率高的药物受影响大，孕妇用药后不仅可能使药效增强，还可经胎盘影响胎儿。 在妊娠期游离型药物浓度增加的常用药有：地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸、磺胺异恶唑等。妊娠期体重增加，体内脂肪平均增加25％，将使主要分布在脂肪组织的药物的分布容积增大。 ;妊娠期可能影响药动学的母体生理学改变 ; 3．药物消除 妊娠期肝血流量增加，孕激素浓度增高，可引起肝脏微粒体药物代谢酶活性增加，故妊娠期需增加用药量的有苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺、卡马西平等。 妊娠期因心输出量增加，有效肾血流量增加25％～50％，肾小球滤过率增加30％～50％，肌酐清除率也有所增加。当肾小管重吸收功能不变时，主要经肾脏清除的极性药物或其活性代谢物消除均有所增加，如注射用硫酸镁、地高辛和碳酸锂。尤其在妊娠期应用氨苄西林、苯唑西林、红霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星(Amikacin)及呋喃妥因(Nitrofurantoin)等抗菌药物时，为维持有效的抗菌浓度，必须适当增加用量。;药物在胎儿体内药动学; 2．药物分布 胎儿肝、脑器官相对较大，血流量多。药物进人脐静脉后约60％～80％的血流进入肝脏，故肝内药物分布较多。胎儿血脑屏障发育不全，药物易进入中枢神经系统。 胎儿血浆蛋白含量较母体为低，因此进入组织中的游离药物浓度较高。但药物与胎儿血浆蛋白的结合也可减少药物向母体转运，延长药物在胎儿体内停留时间。; 3．药物消除 在几乎所有的发育阶段，胎儿都能代谢药物。代谢主要在肝脏(早在妊娠第7- 8周可发生)，其它组织如胎盘、肾上腺、肾和肺也含代谢药物的酶。 由于胎儿肝肾器官功能尚未完善，对药物消除功能明显与成人不同。胎儿与母体的肝脏相比大小相差悬殊，且药酶功能尚不完善，一般仅为成人肝脏活性的30％～60％，尤其是缺乏催化药物结合反应的酶，特别是葡萄糖醛酸转移酶，故对一些药物如水杨酸盐等解毒差。;胎儿的肾小球滤过率甚低，肾排泄药物功能极差。胎儿进行药物消除的主要方式是药物或其代谢物经胎盘返运回母体，由母体消除。药物经代谢脂溶性降低后，则返回母体血中的速度降低，药物易在胎儿体内蓄积，如地西泮的代谢物甲基安定易蓄积于肝脏，反应停的代谢物也可大量蓄积于胎儿体内而引起毒性。尤其当胎儿体内药酶受母体应用的药物或食品添加剂的酶诱导作用，使胎儿体内一些芳香烃类等化学物质转化为活性代谢物，可引起对胎儿的毒性或致畸反应。 ;妊娠期临床用药; 妊娠期用药特点;药物致畸除考虑妊娠期用药外，也应防止一些妇女可能在妊娠前已接触过有致畸危险的药物。甚至也要考虑父体用药造成后代致畸的可能。已有报道，接受抗癫痫治疗的男病人(其女方正常，未用过药)所生后代有缺陷，很可能是苯妥