药物研发的非临床安全性研究.pptVIP

药物研发中的非临床安全性研究 廖 明 阳 军事医学科学院度物药物研究所 国家北京药物安全评价研究中心 内 容 介 绍 新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用 ---------------------------------------------------------- 致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等  了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全 创新药物的基本要求 20世纪重大药害事件 甘 汞： 汞中毒， 死亡585人 醋 酸 铊： 铊中毒， 死亡1万人 氨基比林： 粒细胞缺乏症， 死亡2082人 磺 胺 酏： 肝肾损害， 死亡107人 非那西丁： 肾损害、溶血， 死亡500人 碘二乙基锡： 神经毒性、脑炎、失明，死亡110人 反 应 停： 海豹样畸形儿10000多， 死亡5000人 异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰， 死亡3500人 氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5% 心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人 已审批药物的副作用与从市场撤出举例（1990-） 安全性因素对药物研发的影响 内 容 介 绍 新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用 全程式药物安全性评价新模式介绍 新药发现阶段药物安全性评价 新药临床前阶段安全性评价 新药临床研究阶段安全性再评价 新药上市后安全性再评价 临床前药物安全性评价的主要内容 单次给药毒性试验（急性毒性试验） 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验 新药临床试验安全性评价的局限性 药品上市前动物毒性研究的局限性 药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性 药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性 统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种类出现的概率是： 在一般动物毒性试验中只占３５％左右； 在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％； 在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％； 在Ⅳ期临床试验时出现７０％； 到市场销售时全部副作用才陆续出现。 2007年10大药物不良反应事件回顾 头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病） 马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中） 含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） 罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损） 感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应 药物上市后再评价的目的 新药上市前安全性评价的局限性 病例太少、研究时间太短、试验对象年龄范围太窄、用药对象条件控制太严 药物副反应与安全性的关系 副作用、变态反应、特异质反应、药物依赖性、致癌、致突变、致畸作用 老药的毒、副作用研发成新药的可能性