第九章 人类医学遗传学 肿瘤遗传学.ppt

肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新 赘生物（neoplasm）。 85%为癌(carcinoma) 2%为肉瘤(sarcoma) 5%为淋巴瘤(lymphoma) 3%为白血病(leukemia) 肿瘤遗传学（Cancer Genetics) 应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角度探讨肿瘤发生与遗传的关系,肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。 一.癌家族（Cancer family） 某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为 一个家系几代人多个成员、同一/不同器官 恶性肿瘤 许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体3－10倍。 如： Lynch癌家族综合征 Li-Fraumeni综合征 Lynch癌家族综合征 特点：1.肿瘤发生率高； 2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。 第三节 遗传性肿瘤 视网膜母细胞瘤 （RB） 二.肾母细胞瘤（ Wilms瘤，WT) 同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发型?发病年龄又不同呢? 1971年Knudson为解释家族性(遗传型)视网膜母细胞瘤提出二次突变学说(two hits theory),解释这种现象。 第四节、遗传性癌前病变 第五节 染色体异常与肿瘤   数目异常 结构异常  　染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 ——Boveri 1914 每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂，… 假定存在一些抑制分裂的染色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长… ，另一方面，假定还存在促进分裂的染色体， …当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂… ，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。 Theodor Boveri，1911 同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞 但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。 克隆演化（clone evolution) 主导克隆 --- 干系(stem line)--众数(modal number) 非主导克隆 --- 旁系(side line) 超二倍体 （染色体46条) 非整倍体 亚二倍体 （染色体46条） 三倍体 多倍体 四倍体 数目变化并不反映恶性程度。 （1） Ph1 染色体 1960年首先在美国费城的CML患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，小于G组染色体。被称为Ph1染色体。 原因： t（9；22）（q34；q11）易位 结果导致9q+和22q-（ Ph1） 第六节、染色体不稳定综合征与肿瘤 第六节 癌基因和抑癌基因 肿瘤发生的分子基础 癌基因的发现 1910年Rous 发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录病毒）。 1970年，Martin等通过分析野生型RSV和缺失转化能力的变异株病毒基因的差别，发现细胞的恶性转化与RSV基因组中的一个特定基因Src相关，命名为V-Src。 1976年Bishop证明正常细胞中存在与v-oncogene同源序列——细胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。 80年代初 Weinberg 等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。 现已发现100多种的oncs。 理解： 细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需的，是生长发育过程中所不可缺少的。 在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态，即不表达或低表达。 一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞