毒理学课件——发育毒性与致畸作用.pptVIP

发育毒性与致畸作用 外源化学物发育毒性的评价 传统常规致畸试验 动物选择 剂量分组 动物交配处理 胎仔检查 发育毒性的流行病学 生殖流行病学 特定暴露 — 生育结局 研究目的：1 寻找导致出生缺陷的原因 2 了解出生缺陷发生的趋势 3 保护公众健康 流行病学研究和人类发育毒物确定 65 人类证据的获得 确定发育毒性和相关暴露之间的关系，需要足够多研究人群 妊娠损失的高百分比使某一特别暴露所致的妊娠失败难以被发现 畸形胚胎的妊娠被选择性流产，导致出生时异常结局的发生率不能反映异常的真实比率 病例报告和出生缺陷监测登记对获得对人类的发育毒性证据是有用的 流行病学调查和人类证据 发育毒性资料的使用 国际生命科学研究所：对致畸物分类，依据发育毒性的类型、严重性、发生率 药物：根据发育毒性资料，将妊娠期药进行分类 A、B、C类：确实需要，通过对用药受益与对胎儿可能 的危险比较，在怀孕期间可以使用 D类：如果在怀孕期间使用，病人对胎儿可能的危害 X类：在怀孕或可能怀孕的妇女中禁止使用 发育毒性资料的使用 环境化学物：根据发育毒性资料得出一个NOAEL，考虑各方面的安全因素，获得相对安全的暴露水平 68 1 某种特异缺陷或几种缺陷并发的频率突然增加 2 缺陷的增加与某种已知的环境改变相关联 3 在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产 生有特征性的缺陷综合征 4 缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿产生的其他共同的 因子 确认人类致畸物标准： 人类发育毒物确定 69 致畸物及发育毒物的危险性分类 International Life Science Institute 4类 International Conference on Harmonisation 5类 Food and Drug Administration 5类 Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals 2类 70 发育毒性的物种差异 致畸作用与遗传类型有关，存在明显的物种差异 一种化学物对不同物种的致畸作用可能不一致 对不同动物并不一定都具有致畸作用 引起畸形的类型也可能不同 32 母体毒性与发育毒性 母体因素对发育毒性的影响 母体毒性（maternal toxicity）化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。 一般用增重减缓和死亡率来表示。 影响发育毒性三条途径：直接作用于孕体，通过对母体及胎盘的毒性间接作用，组合毒性。 33 遗传学 遗传结构 疾病 糖尿病，感染 营养 营养素，辅酶因子缺乏 应激 噪声应激 对胎盘的毒性 毒作用靶 母体因素对发育毒性的影响 34 母体毒性和发育毒性的关系 安全 － － 避而远之 － ＋ 间接作用，乙醇、可卡因 ＋ ＋ 直接作用，最危险，反应停 ＋ － 意义 发育毒性 母体毒性 35 父源性发育毒性 环境因子通过父亲对发育个体产生不良影响 父源性出生缺陷（paternal birth defect) 遗传缺陷 男性本身有出生缺陷 年龄因素 25~29岁 外界暴露因素 职业和环境暴露、化疗和放疗，药物，不良嗜好 36 父源性发育毒性引起 流产 死胎 低出生体重 畸形 功能障碍 儿童期肿瘤 与环境因子造成的雄性生殖细胞发育异常有关 发育毒物可以通过精液进入受精卵甚至胚胎 37 胎儿酒精综合征 fetal alcohol syndrome, FAS 父母嗜酒引起的出生缺陷 面部畸形，宫内和产后生长迟缓，精神运动和智力发育障碍等 38 据美国的统计数字，因母亲怀孕期间饮酒而造成婴儿畸形的，每年大约有5万人。 其典型表现是：体重低，中枢神经系统发育障碍，可有小头畸形：面部很怪，前额突起，眼裂小，斜视，鼻底部深，鼻梁短，鼻孔朝天，上口唇向里收缩，扇风耳；还有心脏及四肢的畸形 在美国所有的智力迟钝者当中，胎儿酒精综合征就占了20％，因而成为威胁美国儿童智力发育的第一位疾病 39 酒精的危害与饮酒的时间和酒量有关，一般来说，越是在妊娠早期，越是饮酒量多，其危害程度也就越大。 酒精也会影响男性精子的质量，使胎儿致畸的危险性增大。 所谓“星期天胎儿”就是指狂饮之后受孕所生的酒精中毒综合征婴儿。因此准备生孩子的男女双方均应在受孕前戒酒。 由于怀孕最初3个月，正是胎儿形成的重要阶段，这时饮酒，对