第七章 人类医学遗传学 分子病和先天代谢病.pptVIP

第七章 分子病和先天性代谢病 血红蛋白病Hemoglobinopathy： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究 的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。 原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多 第一节 分子病  —血红蛋白病 一 血红蛋白概述 二?? 血红蛋白基因 三 血红蛋白病的类型和分子基础 一、血红蛋白(hemoglobin, Hb)概述 ----Hb的组成、结构及类型 正常Hb的组成 是一种结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白 （Heme) (globin) 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血红素组成的。 ４个Hb单体 → 一个球形四聚体 三级结构 珠蛋白基因 ?珠蛋白基因簇 Hb发育演变与遗传控制 ⑴ 胚胎早期先合成?和?→Hb GowerⅠ（ ? 2 ? 2 ） 同时或稍后合成?和?→Hb GowerⅡ （? 2 ?2 ） Hb Portland （? 2 ? 2 ） ⑵ 12周时?和?逐渐消失，? 链迅速增加， ?开始合成，HbF为主（ ? 2 ? 2 ）。 ⑶ 妊娠末期和出生不久， ? 链迅速降低， ?链迅速增加，HbA为主（ ? 2 ? 2 ）。 珠蛋白基因表达特点 发育阶段特异性 5’——3’顺次表达、关闭 合成场所特异性 卵黄囊、胎肝、骨髓 表达数量协调性 类α、类β链维持1：1的比例 总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性 血红蛋白病分类 异常Hb病： 基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血 地中海贫血： 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫 3、终止密码突变终止密码→编码氨基酸的密码，导致肽链异常延长。例： Hb Constant Spring ? 142 α地中海贫血 每条16号染色体上有两个αGene——缺失程度不同，α链合成部分或完全受到抑制，导致不同类型的地贫。 若一条染色体上缺失一个α基因（／α－）为α+地贫，α链合成减少。 若一条染色体上两个α基因均缺失（ ／－－）为α0地贫，α链不能合成。 α地贫的分子基础 依α基因缺陷程度分为： Gene缺失型（缺失1～４个α基因） 非Gene缺失型（点突变）：无义突变、移码突变、终止密码突变、剪接突变等 结果 1 生成无功能或稳定性降低的mRNA 无义突变 移码突变 终止密码突变 起始密码突变 2 RNA加工突变 3 产生不稳定Hb β地中海贫血 β珠蛋白Gene 突变或缺失→β珠蛋白链合成速 率下降→溶血性贫血 β0 地贫：β链完全不能合成 β+ 地贫：β链可部分合成 本节内容提示 分子病（molecular disease) 血红蛋白病（hemoglobinpathy） 血红蛋白类型（HbF, HbA2 ,HbA)及发育变化 遗传控制：类α链 （排列、定位） 类β链 （排列、定位） 异常血红蛋白病及分子基础 地中海贫血： α地贫（基因型，临床症状，分子基础） β地贫（基因型，临床症状，分子基础） 异常血红蛋白病的分子基础 ——珠蛋白基因突变 ? 主要类型： （1）单个碱基置换 （2）移码突变 （3）密码子的缺失和插入 （4）融合基因 一）单个碱基的替代（占90%） 1、错义突变是由于单个核苷酸的改变导致由特定三联体密码子编码的氨基酸的改变。例：