药理学与毒理学基础.pptx

药理学与毒理学基础;第一部分 药理学;第一章 绪论;第二章 药物效应动力学;2.1 药物的基本作用;2.2 药物剂量与效应关系;由上页图可看出下列几个特定位点： 最小有效浓度（minimum effective concentration）：即刚能引起效应的 阈浓度（threshold concentration）； 效能（maximum efficacy）：也称最大效应，即继续增加浓度或剂量而 效应量不再继续上升； 半最大效应（或半效能）浓度（concentration for 50% of maximum effect, EC50）：指能引起1/2最大效应的浓度。 药物效价强度（potency）：指能引起等效反应（一般采用50%效应量） 的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。 有些药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示，称为质反应（all-or-none response或quantal response），如死亡与生存、惊厥与不惊厥等，必须 用多个动物或多个实验标本进行实验，以阳性率表示其效应。用累加阳 性率与对数剂量（或浓度）作图也呈典型对称S型的质反应的量效曲线， 见下页图2-2.;从上页曲线可以看出的特定位点为半数效应浓度或剂量，即能引起50% 的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量；如效应为某种反应或治疗效 果，则称为半数有效量（median effective dose,ED50），如效应为死亡， 则称为半数致死量（median lethal dose,LD50）。通常将药物的LD50/ED50 的比值称为治疗指数（therapeutic index,TI），用以表示药物的安全性， 但并不完全可靠（如下图所示，二药的ED50、LD50相等，但B药的ED和 LD两条曲线的首尾有重叠， 即B药的有效剂量与其致死剂量 之间有重叠，故二药毒性不等， B药的毒性大于A药）。 为此，可用1%致死量（LD1） 与99%的有效量（ED99）的比值 或5%致死量（LD5）与95%有 效量（ED95）之间的距离来衡 量药物 的安全性。;2.3 药物的作用机制;2.4 药物与受体;药物与受体的相互作用： D代表药物（指激动药）；R代表受体；DR代表药物-受体复合物；E代表 效应。当反应达到平衡时，解离常数KD，可用下式表示： 设受体总数为RT，RT应为游离受体（R）与结核性受体DR之和，即 ;根据药物与受体结合后所产生效应的不同，习惯上将作用于受体的药物 分为激动药、部分激动药和拮抗药（阻断药）3类。 1.激动药（agonist）：为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受 体结合并激动受体而产生效应。依其内在活性大小又可分为完全激动药 （full agonist）（α=1）和部分激动药（partial agonist）（α1）。前者与 受体结合具有较强的激动效应；后者仅产生较弱的激动效应，与激动药 并用还可拮抗激动药的部分效应。 2.拮抗药（antagonist）：能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性 （α=0）的药物。他们本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应。 竞争性拮抗药与激动药并用时，能与激动药互相竞争与受体结合，降低 亲和力，而不降低内在活性，故可使激动药的量效曲线平行右移，但最 大效能不变，这表明竞争性拮抗作用是可逆的，增加激动药的剂量，仍 可使药理效应保持在原来单用时的水平。 非竞争性拮抗药与激动药并用时，可使亲和力与内在活性均降低，即不 仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效能。;根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，受体 大致可分为下列4类： 1.门控离子通道型的受体 又称离子通道型受体，他们存在于快速反应 细胞的膜上，由单一肽链往返4次穿透细胞膜形成1各亚单位，并由4~5个 亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜 去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。（例如乙酰胆碱受体N） 2.G-蛋白偶联受体 这一类受体最多，数十种神经递质即多肽激素类的 受体需要G-蛋白介导其细胞作用，如肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、乙 酰胆碱（M）、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素等的受体， 这些受体结构非常相似，均为单一肽链形成7个α-螺旋（又称跨膜区段结 构）往返穿透细胞膜，N-端在细胞外，C-端在细胞内，这两段肽链氨基 酸组成在各种受体差异很大，与其识别配体及转导信息各不相同有关。 3.具有酪氨酸激酶活性的受体 这一类细胞膜上的受体由三个部分组成， 细胞外有一段与配体结合区，中断穿透细胞膜，胞内区段有酪氨酸激酶 活性，能促其本身酪氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，再对细胞