发穗稿原料药药理毒理117程鲁榕.pptVIP

石永进 中国处方药 , 2010, (02) 重点关注 结构、工艺、质量、稳定性研究 结构、组分确证 - XXX：多组分物质 结构和组分：通常使用的光谱分析方法难以准确说明，研究资料不充分 －XXX：立体构型 未针对立体构型进行确证 - XXX为：晶型3水合物 未提供粉末X-射线衍射、热分析等 － 结晶及结晶水情况？ 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 》 2005 立体异构混合物 需进行各立体异构体比例的确证研究。对于已有实验证据或文献报道立体异构体在药效、药代动力学或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，更有必要测定混合物中各组分的构型和比例。 《化学药物稳定性研究技术指导原则》2005 原料药 手性药物对映体有严重副作用时，应严格控制对映体纯度…… 提供质量研究及标准制订的依据 一类新药光学异构体药物：1．提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。 2．天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。 　 氨氯地平 手性药物 左旋体与右旋体约: 1:1 药效：左旋体与右旋体：1000 :1 - 马来酸左旋氨氯地平 - 苯磺酸左旋氨氯地平 沙丁胺醇： β2受体激动剂- 支气管哮喘 左旋体：支气管扩张 右旋体：代谢慢，血浆浓度↑、时间↑ →过敏反应↑→哮喘 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 》2005 多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。 对于新化学实体的药物......通过不同晶型对药物活性和毒性等影响的研究可为其临床应用晶型的选择提供依据。 对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。 三氮唑核苷：两种不同晶型的水针剂 冬季低温 - 生成大量沉淀 - 始终透明 法莫替丁：4 种晶型(熔点、红外光谱及理化性质差异明显)- 抑制胃酸分泌B A 型 某些药物：结晶型不如非晶型疗效好 - 无定型的新生霉素混悬剂 西咪替丁多晶型：A、B、C －最有效: A 型 国产西咪替丁 A型比例 → 疗效？ 质量标准、稳定性研究 -XXX 根据药典要求，考察项目不全， 缺乏…等检查 - 全面评价? - XXX：注射用原料药 本品中的聚合物是与安全性密切相关的关键质控项目- 杂质研究? β-内酰胺类抗生素注射剂，其物质结构特征易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物 - 引发过敏反应因素之一，且引起临床过敏反应居各类抗生素之首。 原料药：未进行聚合物研究 替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠… 缺少有关物质质控研究 5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物 稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应 损伤人体横纹肌及内脏 XXX 未提供溶解度研究 未考察重金属和溶液的澄清度与颜色 炽灼残渣检查取样量较小，无法保证检测的准确性，且限度过宽 影响因素试验方法与ICH及相关指导原则不一致，无法反映高温、高湿及光照的影响 有关物质检查的限度依据不足，杂质国内上市同品种限度 原料药研究直接影响制剂申报 鬼臼毒素酊 同时申报原料药和制剂 －原料药申请已建议退审 马来酸曲美布汀缓释片 －关联原料药申请已退审 罗库溴铵注射液 －同期申报的原料药未通过 药理毒理研究申报资料项目（化药） 16、药理毒理研究资料综述。 ??? 17、主要药效学试验资料及文献资料。 ??? 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 ??? 19、急性毒性试验资料及文献资料。 ??? 20、长期毒性试验资料及文献资料。 ??? 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜