早期应激对抑郁相关行为及神经内分泌反应长期影响.docVIP

早期应激对抑郁相关行为及神经内分泌反应的长期影响 　　摘　要　临床研究发现，早期创伤性经历是导致成年抑郁症易感性增加的高风险因素之一。但早期应激通过何种途径对抑郁发病产生长期的影响，目前尚不清楚。本文综述了近年来有关的实验动物研究，从早期应激的动物模型建立、早期应激对成年动物抑郁相关行为及神经内分泌反应的长期影响等方面进行了系统论述和分析，进而提出了早期应激并不影响动物的本能行为，但早期应激影响与行为动机和应激应对等认知相关的行为的观点，进一步论证了早期应激是通过增加个体潜在的易患病素质对抑郁症发病产生影响。 　　关键词　早期应激，抑郁，行为，神经内分泌。 　　分类号B845 　　 　　临床研究发现，早期创伤性应激事件与成年期抑郁症的发生密切相关。例如，有早期创伤性经历（如丧亲、长期与父母分离以及儿童期受虐或忽视）的人群在成年期抑郁、躁狂、精神分裂症等精神疾病的发病率显著高于正常人群[1,2]。 早期应激与抑郁症发生的相关性显著高于近期的应激事件与抑郁症的相关性[3,4]。此外，儿童期经历创伤性事件的抑郁症患者表现出抑郁症状更为严重、首发年龄相对较小、病程多迁延、反复发作和常用的抗抑郁药物显效性明显降低等临床特点[5]。这些临床资料提示：抑郁症发生的易感性存在个体差异，其中早期创伤性经历是导致成年期抑郁症易感性增加的高风险因素之一。此外，实验室研究也表明了早期环境应激能诱导啮齿和灵长类动物成年期的抑郁表现[6]。但是，发生于生命早期的应激事件通过何种途径或机制对抑郁症的发病产生长期的影响，目前尚不清楚。为探讨抑郁症的发病机制,为其预防和干预提供一定的依据,现将有关早期应激与抑郁症的动物模型建立、研究方法及其神经生物学机制的研究进展综述如下。 　　 　　1 用于建立抑郁动物模型的早期应激模式 　　 　　利用早期应激建立抑郁动物模型的基本思路是在动物出生后的发育早期阶段给予应激刺激，然后在成年期测量动物与抑郁相关的行为及生理反应的改变。 　　以大鼠为例，仔鼠与母鼠和同伴的关系构成了影响其早期发展的主要环境因素。??前最常用和研究最多的早期应激模式―早期分离应激就是在此基础上建立。早期分离应激的一般方法是在哺乳期（一般为出生后的0~21d）将母鼠和幼鼠分离一段时间。分离的类型有两种，一种是母婴分离（Maternal Separation, MS），分离的方式既可以将母鼠移出放入隔离笼而幼鼠不受干扰，也可以将幼鼠移出放入隔离笼而母鼠不受干扰。这种应激的特点是幼鼠保持群养，只是与母鼠分离。另一种强度更大的应激称为早期剥夺（Early Deprivation, ED），即幼鼠不但与母鼠而且与其他的幼鼠隔离。在早期分离应激模型建立过程中，必然包括与人类的躯体接触以及转移操作本身的影响，因此控制组的设置变得十分重要。根据研究的目的，控制组一般分为两类，一类称为早期处置控制组（Early Handling, EH），即动物经历类似应激组但时间很短暂（一般少于15min）的转移操作；另一类称为单纯控制组(No Handling, NH)，即除了日常清洁工作，不受其它因素干扰[7]。 　　 　　2 早期应激对成年大鼠抑郁行为的长期影响 　　 　　抑郁行为的核心症状是快感缺乏、习得性无助或行为绝望。此外，还有一些其它的行为症状，比如食欲不振/过度，活动量减少等。 　　 　　2.1快感缺乏 　　快感缺乏是指对奖赏自身和奖赏水平变化的敏感性降低。甜味溶液（最常用蔗糖水）对大鼠是一种有效的奖赏。通常采用应激前后糖水饮用量和糖水偏好指数来评价快感缺乏的程度。但单一浓度的糖水饮用量或偏好指数不能完全反映出应激前后大鼠对奖赏水平变化敏感性的差别，因而不同糖水浓度的对比实验往往被采纳。一般来说，糖水浓度与大鼠饮用量间呈现一个倒U型的反应曲线。当糖水浓度处于曲线升支段，随着糖水浓度增加，饮用量相应增多，称为正性对照，反之为负性对照；大鼠的峰值饮用量的糖水浓度处于7%~15%w/v。通过比较正性对照和负性对照测试中糖水的饮用量，可以检测大鼠对奖赏物奖赏水平高低改变的敏感性。在快感缺乏情况下，对正性对照的反应及对负性对照的反应敏感性都降低。这与人类研究报道的抑郁患者对食欲刺激物的反应性降低类似。在上述测试方法中，大鼠都可以随意接近和舔吸糖水，因此没有区分大鼠对奖赏物的获得动机（wanting）和偏好程度（liking）的差别。进一步评价大鼠获得奖赏的动机的模式是经典的操作性条件化模式。在这一模式中，动物通过压杆获得糖水奖赏物，压杆次数反映了动物获得奖赏的动机强度。 　　在早期应激对快感缺乏的影响的研究中，往往采用多种母婴分离应激（出生后1~21d，12h/d或3h/d的母婴分离；出生后5~20d随机给与10次，6h/d的母婴分离），