第五章基于核酸原理药物设计.ppt

无环核苷磷酸酯是在其醚链部分通过P-C键连有1个磷酸基，与P-O键相连的磷酸基相比，P-C键不能被细胞内的酯酶水解。这类化合物由于不需要疱疹病毒的胸苷激酶进行一磷酸化，所以具有广谱抗病毒活性。 西多福伟 阿德福韦 泰诺福韦 阿德福韦酯 （前药） 泰诺福韦酯（前药） 第四节 反义核酸与小干扰RNA药物的设计 反义寡核苷酸药物以及小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）药物是在核酸水平上阻断蛋白质的合成，在疾病发生的源头高度特异性地使疾病相关基因沉默。 反义核酸与靶序列结合后，通过两种途径即阻塞或酶水解来终止靶序列的功能。 阻塞机制只是通过反义核酸与靶序列结合改变空间结构，使参与复制、转录或翻译的各种酶无法与该序列结合，从而使功能终止。 酶水解机制是指反义核酸与靶序列结合后激活某些酶而将靶序列降解。反义核酸激活酶的能力直接影响反义抑制效果。参与水解靶序列的酶最常见到的是RNaseH。 反义核酸结构的化学修饰方式 磷酸二酯键组成的天然的寡核苷酸易受体内各种酶的降解，同时也存在难于透过细胞膜的问题，因此对天然的寡核苷酸进行化学修饰是提高寡核苷酸药物的生物利用度所必需的。 反义核酸药物 硫代磷酸二酯类 MOE类 构象锁定型 酰胺骨架型 反义核酸药物面临的问题 透膜能力、酶稳定性和特异性一直是阻碍反义核酸药物发展的瓶颈。 通过适当的化学修饰可以部分解决这些方面的问题，但随之而来的是在大多数情况下将使产品的合成成本大大增加，势必会影响将药品推向市场。 与此同时，其生物学效应研究也有待深入。 siRNA药物 siRNA必须与多种蛋白结合形成一种RNA诱导沉默复合体（RNA induced silencing complex，RISC），该复合体由核酸内切酶、核酸外切酶、解旋酶和同源RNA搜索活性蛋白等组成。 RNAi的作用经过如下过程：外源进入的长双链RNA被Dicer酶识别，以一种ATP依赖的方式逐步切割成长21~23个核苷酸的由正反义链组成的双链RNA（siRNA），接着由ATP激活的RISC与双链siRNA结合，并使之解旋和解链，然后在siRNA反义链指导下，与siRNA具有同源序列的靶mRNA结合，并在距离5′-端10~11个核苷酸处将它切断，导致转录后基因沉默。 siRNA为21~23个核苷酸长的双链RNA，而且每条链的3′-端都带有两个未配对的核苷酸。在设计siRNA序列时通常要考虑siRNA的序列结构特征、靶RNA的空间结构、siRNA与RISC的相互作用以及siRNA与mRNA的碱基错配等。 siRNA药物面临的问题 siRNA的结构、组成及触发RNAi的效果，会因基因、种属、细胞类型，甚至实验体系的不同而有变异。 RNA的稳定性、靶向转运以及毒性也是应用研究中遇到的主要问题。 【思考题】 1. 什么是核酸的从头合成与补救合成？它们在药物设计中的意义何在？ 2. 嘧啶类抗肿瘤药物的主要作用机制是什么？为什么说capecitabine具有靶向性？ 3. 基于糖环修饰的核苷类抗病毒药物具有什么结构特征？它们的主要作用机制是什么？ 4. 对天然结构的反义核酸进行化学修饰的意义何在？化学修饰途径主要有哪些？ 5. siRNA具有什么结构特点？ 6. 反义核酸和siRNA具有什么相同与不同之处？ * * * 5-13腺苷酸琥珀酸；5-15黄嘌呤核苷酸 * 叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子。叶酸是由蝶呤酸与L-谷氨酸的氨基缩合而成。叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可以用于缓解急性白血病。 * 叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子。叶酸是由蝶呤酸与L-谷氨酸的氨基缩合而成。叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可以用于缓解急性白血病。 * * * 5-33 （一）二氢叶酸还原酶抑制剂 为提高对肿瘤作用的选择性以及克服MTX易产生耐药性的缺点，人们对MTX和AMT的结构进行各种形式的改造。 叶酸 依达曲沙 普拉曲沙 （二）胸苷酸合成酶抑制剂 由于胸苷酸合成酶是从脱氧尿苷酸合成胸苷酸时的关键酶，所以发展胸苷酸合成酶特异性抑制剂是近年来抗肿瘤药物研究的一个重要方向。 第一个应用于临床的胸苷酸合成酶抑制剂是炔丙基去氮叶酸（DDPF